陳天澤 朱芮 浦金賢,2*
1 蘇州大學附屬第一醫院泌尿外科，蘇州 215006
2 蘇州市獨墅湖醫院泌尿外科，蘇州215004
前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性最好發的惡性腫瘤之一［1］。隨著人口老齡化以及成年人口的增加，我國前列腺癌的發病率持續上升［2］，年增長率高達2.75%，已成為男性第6 位常見的惡性腫瘤［3］。隨著多參數磁共振（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI） 技術的發展，mpMRI 在前列腺癌的主動監測以及前列腺穿刺活檢中的作用愈發重要［4］。前列腺穿刺活檢是診斷前列腺癌的金標準，制定標準的前列腺穿刺決策與流程，提高前列腺穿刺活檢的準確性，可減少穿刺活檢過程中并發癥的發生。經直腸超聲聯合多參數磁共振（mpMRI-transrectal ultrasound，mpMRI-TRUS）靶向穿刺（target biopsy，TB） 聯合系統穿刺（systmetic biopsy，SB）是目前主流的前列腺穿刺活檢方式［5］。為此，本文綜述了目前mpMRI-TRUS TB 聯合SB 的方法選擇以及技術改進，以期讀者了解目前的最新進展。
mpMRI 在20 世紀80 年代首次被考慮用于PCa 診斷。隨著mpMRI 技術的快速改進，彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、動態對比增強成像（dynamic contrast-enhanced imaging，DCEI）和（或）或磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy imaging，MRSI）等序列的出現提高了前列腺癌的診斷準確性［6］。同時，在既往活檢陰性且PSA 水平持續升高的患者中，在mpMRI 引導下靶向活檢可顯著提高PCa 的檢出率［7］。
1.1 認知活檢
認知活檢（cognitive biopsy，COG-TB）是指穿刺前使用mpMRI 來識別感興趣區域（region of interst，ROI），隨后在經直腸超聲（transrectal ultrasound，TRUS）引導下憑借術者記憶定位ROI，而不使用軟件融合mpMRI 和TRUS 圖像。該技術也被稱為視覺引導活檢或認知融合活檢。術者通過mpMRI 確定ROI，然后使用解剖標志將病變位置與活檢時TRUS 圖像上的部位相關聯。COG-TB 可通過經直腸或經會陰途徑進行，然而經會陰入路的優點在于，TRUS 圖像與術者腦中對前列腺的圖像位置一致，更加有利于提高穿刺的精準度。
COG-TB 具有以下優點：⑴不需要額外的設備或軟件，能夠解決國內只有部分醫學中心引進了mpMRI 經直腸超聲軟件融合活檢系統的局限。⑵對于熟練的手術醫師，認知活檢流程快，耗時短，提升了穿刺效率。此外，Park 等［8］和Lee等［9］在前瞻性研究中發現，COG-TB 在識別有臨床意義前列腺癌（clinically signifcant prostate cancer，csPCa）方面優于SB，兩項研究的檢出率分別為29.5%vs.9.8%和28.8%vs.3.5%。難點主要在于術者的技術。盡管TRUS 幫助手術醫師認知前列腺圖像，但是相較于更加依賴機器的MRI 經直腸超聲軟件融合活檢系統以及mpMRI孔內引導活檢系統，認知活檢主要依靠手術醫師在腦中將mpMRI 與TRUS 融合，從而識別ROI，雖然缺乏相關研究確定認知活檢的學習曲線，但對于未經過訓練的穿刺醫師，認知活檢是不適用的。
1.2 mpMRI 超聲軟件融合靶向活檢
mpMRI 超聲軟件融合靶向活檢依賴于不同廠家制造的mpMRI-TRUS 軟件融合平臺。穿刺流程包括：⑴操作者在手術前準確讀取mpMRI并標記可疑的mpMRI 病變。⑵TRUS 矢狀面發現內尿道口，與mpMRI 圖像矢狀面（T2WI 序列）吻合。⑶經直腸超聲引導下穿刺ROI。
軟件融合活檢的優勢在于：⑴專業的mpMRI-TRUS 融合TB 平臺可以記錄患者活檢部位，包括TB 和SB，這對于主動檢測患者的隨訪有利。⑵將mpMRI 發現的ROI 通過軟件平臺融合，這幫助了術者在TRUS 中明確穿刺靶點，避免了COG-TB 時病變與前列腺鈣化陰影、良性前列腺增生等無法分辨的情況［10］。相比目前其他活檢術式（COG-TB 與MRI 孔內引導活檢），mpMRI-TRUS 融合TB 提供了良好的術中融合圖像，成本較低，因此，聯合SB 已成為部分醫學中心的主流穿刺方式。
1.3 MRI 孔內引導活檢
MRI 孔內引導活檢（In-bore MRI-guided biopsy，MRGB）使用MRI 可視化引導活檢針，通過初始mpMRI 的ROI 與術中MRI 的直接視覺相關性重新識別ROI，使用MRI 兼容的活檢槍從每個ROI 中取出靶向核心。目前，出現了機器人輔助MRGB 技術，與采用標準手動MRGB 相比，具有更高的準確性，并縮短了手術時間［11］。同時，MRGB 具有穿刺針芯數少，可協助術者驗證穿刺結果等優點。缺點是其成本以及MRI 掃描所需時間。此外，MRGB 不支持SB，這可能會導致潛在的PCa 漏診，同時，同一患者多個ROI 的活檢可能使每個病變的總手術時間增加10～15 min［12］。
1.4 三種術式的對比
一項Meta 分析比較了上述三種穿刺模式，沒有發現三種模式對csPCa 檢測的優勢差異［13］。一項隨機對照試驗研究將234 例既往活檢結果為陰性且mpMRI 陽性（PIRADS≥3）的患者隨機分配至COG-TB、MRI 超聲軟件融合活檢或MRGB組，結果表明診斷準確性無顯著差異，csPCa 檢測率分別為33.3%、34.2% 和33.5%［14］。
Arsov等［15］對210 例患者進行了隨機分組，也未發現顯著差異，MRBG 的csPCa 檢測率為29%，MRI 超聲軟件融合活檢的檢測率為26%。盡管有研究比較了前列腺根治術后病理與穿刺活檢病理結果，發現mpMRI-US 融合TB 聯合SB 組（27.7%）與MRBG 組（13%）相比，國際泌尿病理協會（International Society of Urological Pathology，ISUP）等級升高更明顯，證明MRGB 的在診斷PCa 方面更具優勢［16］，但是，考慮其為單中心回顧性研究存在的潛在偏倚，其結論推廣到一般實踐中有待商榷。
歐洲泌尿外科協會（European Association of Urology，EAU）建議在前列腺穿刺活檢前進行mpMRI，如果影像學陽性（PI-RADS≥3），應隨后進行TB 和SB。與傳統的TRUS-SB 活檢相比，mpMRI 引導下TB（PI-RADS 評分3～5 分）可增加csPCa 的檢出率、減少活檢芯數量［17，18］，同時減少無臨床意義前列腺癌（clinical insignificant prostate cancer，CisPCa）檢出率［17，19，20］。然而，一項前瞻性、多中心研究證明，SB 和TB 在檢測ISUP 2級或更高級別PCa 方面沒有差異，但是，兩種技術結合SB 確診的占14%，TB 確診的占20%，而TB 聯合SB 確診的高達66%。因此，初始活檢患者行mpMRI-TB 可提高對csPCa 的檢測，但術者也不應忽略SB［21］。
91%的csPCa 病變在ROI 周圍10 mm 內，其中，65%在ROI 內，26%在ROI 周圍10 mm 的陰影內［22］。在mpMRI 可疑病變附近的前列腺扇區添加穿刺核心，可以檢測到大多數csPCa，進而能夠最大限度地減少穿刺針數、降低CisPCa 的檢出率［23，24］。此外，Bryk 等［25］的研究指出，對于mpMRI 報告直徑＜10 mm 的ROI，可以考慮對其同側前列腺區域執行SB，從而提高csPCa 的檢出率［25］。考慮到研究可能存在的異質性，MRI-TB聯合同側前列腺區域SB 方案還需要更多的多中心、前瞻性研究來證明其可行性。
3.1 mpMRI-TRUS TB 的學習曲線
操作者執行活檢技術的經驗是mpMRITRUS TB 聯合SB 中csPCa 檢測的獨立預測因素，比值比高達2.40［26］。Meng 等［27］發現隨著時間進展，重復穿刺患者病理的高升級率和癌癥檢出率提示mpMRI-TRUS TB 具有明顯的學習曲線，手術經驗的增加可減少csPCa 漏診病例數［27］。Calio 等［28］的研究結果表明，在早期學習期后，與SB 相比，MRI 超聲軟件融合活檢對csPCa 的檢測率更高，對CisPCa 的檢測率更低，證明學習曲線存在。Khushabu 等［29］通過計算存儲在Artemis 平臺上的計劃和實際核心軌跡之間的距離來確定靶向活檢的準確性，證明98 例靶向活檢后準確率顯著提高。Halstuch 等［30］結合手術時間與PIRADS 3 分ROI 檢出率，證明經直腸和經會陰融合活檢分別需要110 和125 例手術跨過學習曲線，這些與Bevill 等［31］的發現類似，活檢針芯數隨著MRI-TB 經驗的增加而減少，在穿刺初始學習階段（100 例）前，每個ROI 應考慮4～5 個核心穿刺，但此后每個ROI 僅需要3 個核心穿刺就足以達到滿意的csPCa 檢出率。在不同的醫學中心，該結果可能不同，但術者仍可以考慮在跨過學習曲線后，單純行TB 就可以達到令人滿意的csPCa檢出率，同時降低CisPCa 的檢出率。
3.2 經會陰與經直腸途徑
前列腺穿刺具有經直腸與經會陰途徑兩種途徑。從并發癥角度看，經直腸途徑中由于腸道細菌進入前列腺、泌尿道或血液，導致感染發生率在1%～8%，嚴重的甚至可出現感染性休克。對于必須使用經直腸途徑的醫學中心，穿刺術前的聚維酮碘直腸準備，以及穿刺術后基于體液培養結果的預防性用藥有助于減少患者的感染并發癥［32］。研究表明經會陰與經直腸相比，其感染風險更低［32，33］。此外，出血（包括血尿與直腸出血）以及急性尿潴留亦是值得關注的術后并發癥。在血尿方面，其發生主要與前列腺體積有關［34］。一項Meta 分析指出，經會陰途徑顯著降低了直腸出血和發熱的風險，而兩種途徑在急性尿潴留和血尿方面沒有明顯差異［33］。目前，許多醫學中心首選經會陰穿刺途徑。然而，經會陰途徑需要進一步的培訓與設備，術者需要學習TRUS 與穿刺針芯的配準。
從癌癥檢出率角度看來，經會陰途徑活檢的csPCa 檢出率高于經直腸途徑，尤其是對于需要重復活檢或模板定位活檢的患者。Tu 等［35］的一項關于mpMRI-TRUS TB 對csPCa 檢出率的Meta 分析指出經會陰活檢的csPCa 檢出率顯著高于經直腸途徑（62.2%vs.41.3%）。總之，結合目前的情況，經會陰穿刺活檢是首選的術式。
3.3 活檢芯數量的影響
穿刺活檢芯數的增加會顯著提高穿刺術后不良事件發生的風險［36］，目前對于活檢芯數量的研究主要集中于TB 的活檢核芯數量以及SB 的總體活檢芯數量。
在SB 的活檢核芯數量方面，目前已經證明，超過12 個的SB 活檢核芯不會導致更佳的癌癥檢出率，但可能會導致更多的不良事件。同時，在進行mpMRI-TB 時減少SB 活檢核芯的數量會導致csPCa 檢測率降低［37］。
TB 方面，將TB 活檢核芯數量增加到3～5個能夠提高檢測的靈敏度以及最高Gleason 分級組的癌癥檢出率［38］，但同時也增加不良事件的風險。另一方面，研究表明TB 獲得的前兩個活檢核芯可檢測到Gleason 評分最高病變，并在88%的病例中首先發現csCPa［39］。Beetz 等［40］發現，第一次MRI 靶向活檢核芯的病理診斷準確率達73%，第二次檢測準確率為15%，第三次檢測準確率為9%。此外，當獲得第四個或第五個MRI靶向活檢核芯時，csPCa 的檢測率無改善。總的來說，TB 活檢核芯設置為3 個是最合適的。
4.1 前列腺特異性膜抗原正電子發射斷層掃描靶向活檢
前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）在大多數PCa 細胞上高度表達，并且與較高的PSA、較高的ISUP 等級以及較差的總生存期相關。一項納入497 例患者的Meta 分析指出，前列腺特異性膜抗原正電子發射斷層掃描靶向活檢（prostate-specific membrane antigen-PET-TB，PSMA-PET-TB）/MRI-TB 檢測csPCa 優于單獨的MRI-TB 和PSMA-PETTB，而單獨行PSMA-PET-TB 與單獨行MRITB 對csPCa 的檢測率無明顯差異［41］，PSMAPET-TB 可作為MRI-TB 的補充［42］。
PSMA PET 和MRI 的組合相比比單獨mpMRI 具有更好的準確性，靈敏度分別為89%和76%（P＜0.01），特異度分別為96% 和88%（P＜0.01）。在PIRADS 3 分的情況下，PSMA-PET/MRI-TB 提高了檢測csPCa 的準確性［43］。盡管有研究表明，PSMA-PET-TB 聯合SB 可能是一種更有效csPCa 的策略［44］，但由于PET/CT 對于csPCa 的檢出率受其空間分辨率較低的限制，以及其潛在的價格成本與時間成本，主流穿刺方案仍是mpMRITRUS TB 聯合SB。此外，考慮到未來高靈敏度的PET 斷層掃描儀的廣泛使用以及對癌癥骨及軟組織轉移診斷的優勢，PSMA-PET-TB 有望成為PCa 患者穿刺活檢的常規選擇。
4.2 機器人輔助活檢
mpMRI-TRUS TB 具有較長的學習曲線以及手術時間長等缺點［27，30，45，46］，這也促進了機器人輔助（robot assisted，RA）活檢技術的發展［47］。機器人輔助活檢設備利用機器人手臂，提供穿刺針芯的三維（3D）靶向，確定穿刺針方向、穿刺深度和活檢位置，并允許從相同部位進行所有活檢［48］。Petov 等［49］在Meta 分析指出，RA-TB 和RA-SB 之間的csPCa 檢出率、PCa 檢出率和CisPCa 檢出率無差異，對于RA 活檢，最好的建議還是TB 聯合SB，目前缺乏對比機器人與非機器人活檢的前瞻性研究，然而，RA 活檢值得研究，因為其可以減少活檢期間的前列腺移位和變形，此外，其內置的系統算法可最大限度地減少探頭移動，從而縮短活檢時間（平均時間為4.42 min），因此RA 活檢具有改變當前標準模式的巨大潛力。
mpMRI-TRUS TB 聯合SB 已經成為前列腺穿刺活檢的標準術式，作為一項診斷技術，其術式以及具體方案還需要進一步的研究。綜合考慮目前穿刺現狀，術者可考慮在經歷足夠的MRI超聲軟件融合活檢或者MRGB 后，行經會陰COG-TB（3 芯）聯合SB（12 芯），從而獲得滿意的癌癥檢出率以及減少不良事件的發生。
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