摘要：直腸癌是消化道腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一，約占大腸癌的2/3，其發病率正在逐年上升，確診時，大多數患者已屬中晚期，術后5年生存率仍徘徊在50%左右。目前直腸癌的輔助治療，主要包括放療、化療、分子靶向治療及中醫中藥治療等。
關鍵詞：直腸癌；輔助治療；靶向治療；綜述
直腸癌是消化道腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一，約占大腸癌的2/3，其發病率正在逐年上升，確診時，大多數患者已屬中晚期，術后5年生存率仍徘徊在50%左右[1]。手術治療仍舊是最重要、最有效的治療手段，作為輔助治療的放化療同樣非常必要。近年來，大量學者就通過各種輔助治療來提高直腸癌患者的生存質量、降低復發率及延長生命時間等進行了大量研究，取得了一定的進展，現綜述如下。
1輔助放療
直腸癌一旦確診，唯有爭取盡快進行手術。但由于直腸特定的位置及自身的解剖特點，使得直腸癌手術難以達到徹底根治的目的，尤其是對于局部晚期不可切除的直腸癌，術前同步放化療是唯一的標準治療原則[2]。術前放療的優點在于可使原來不能切除的腫瘤由于腫瘤降期得以切除，可以使低位病變切除后得以保留括約功能，腫瘤縮小，手術野中已播散腫瘤細胞被殺滅，術中發生種植再播散機會減少；吻合口不在照射野中，小腸在腹腔中活動度更大，也不易受到放射的傷害[3]。具體放療方法可分為術前放療，術后放療，腔內放療及術中放療。
1.1術前放療 術前放療分為大劑量術前放療和低劑量術前放療兩種，大劑量術前放療的優點是使不能手術切除的病灶（B3/C3期）轉為能手術切除，使腫瘤縮小、減輕粘連外侵。照射劑量一般為：40~45 Gy；1.8Gy/F；5F/W。設野包括原發腫瘤、腸周和盆腔淋巴區。手術至放療的最佳時間應為：3~4 w。缺點是對放療不敏感者可能會延誤其手術時間，手術并發癥可能會增加。低劑量術前放療的優點是能夠減少手術操作導致的遠處轉移，一般用于中、早期手術能切除病灶的患者，且無明顯區域淋巴結轉移，患者的手術時間不能耽誤，照射劑量為10~20 Gy/1~3 d，放療后盡快手術，其缺點是能否提高生存率仍存在爭議。周琳[4]報道了96例直腸癌患者進行回顧性分析，36例實行術前新輔助放療聯合腹腔鏡根治手術作為A組，28例未放療實行腹腔鏡根治手術作為B組，32例未放療實行開腹手術作為C組，觀察三組的治療效果。結果顯示：A組直腸癌手術切除率和保肛率明顯高于B組和C組(P<0.05)，A組直腸癌手術局部復發率、遠處轉移率和并發癥發生率明顯低于B組和C組(P<0.05)。結論：術前新輔助放療聯合腹腔鏡根治直腸癌手術效果顯著，具有良好的根治率和保肛率，并發癥和復發率較低。
1.2術后放療 術后放療的目的在于殺死肉眼或鏡下殘留的原發腫瘤以及轉移淋巴結，提高局部控制率，減少局部復發，提高患者生產率。術后放療一般用于原發腫瘤殘留、淋巴引流區腫瘤殘留，≥B2或T3期腫瘤。照射劑量一般為大野照射46~50 Gy后瘤床推量到50~55 Gy，設三到四野，如有侵及膀胱者因設四野照射。優點是可使腫瘤復發率從35%~50%降低到10%~20%，對生存率的提高目前還比較有爭議，但大部分學者認為對≥B3期患者可提高存活率。榮青碧[5]報道了72例低位直腸癌患者，分為單純手術組和術后放療組各36例。術后放療組于術后15 d行三維適形調強放療方法分割照射治療，照射總劑量為5 000 cGy。比較兩組的局部復發率。結果：隨訪4年，術后放療組和單純手術組腫瘤局部復發率分別為13．3％和30．6％(P<0．05)。結論：對低位直腸癌患者，術后進行輔助放療有助于降低腫瘤局部復發。
1.3腔內放療 腔內放療是指把輻射源直接置入腫瘤內或腫瘤周圍進行照射，其優點是治療時間短，過程簡單，定位準確，腫瘤可達到明顯高劑量。但仍存在靶區內劑量分布不均勻等缺點，故目前臨床已較少應用。
1.4術中放療 術中放療是指手術過程中用適當能量電子線對腫瘤區進行大劑量一次性照射。其優點是定位準確，大劑量照射時，機體的生物學效應可能增加，對正常組織有較好的保護，放射損傷小，可提高腫瘤的局部控制率。但目前開展還存在一定問題，①大劑量照射的生物效應還不清楚，②能否使患者增加存活率還存在爭議，③操作要求較高。
2輔助化療
上個世紀，結直腸癌一直以5-FU為標準化療方案。最近幾年，新的化療藥物的出現如奧沙利鉑和希羅達等，使結直腸癌的治療取得了很大的進步。直腸癌化療的指征為：≥T3者（≥Ⅱ期或B2期者）；區域淋巴結轉移者；高度惡性、癌栓及印戒細胞癌者；遠處轉移者；DNA非整倍體，SPF≥10%及高CEA者，只要符合上述一條者，即可行化療。化療方案由早期以5-FU單藥或聯合甲酰四氫葉酸，后發展為FVM（5-FU，VCR，Me-CCNU），FC（5-FU，CCNU），FMC（5-FU，MMC，Ara-C）3個聯合方案，到近年來出現的奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱、S-1等。
3同步放化療
由于局部復發和遠處轉移的困擾，直腸癌同步放化療越來越引起臨床醫師的重視[6]。因為單純放療因首次手術創傷破壞了原來正常組織的血供，使復發灶內腫瘤乏氧細胞量增加，降低了腫瘤細胞對放射線的敏感性，因此效果不佳，故同步放化療非常重要。且國內外學者已進行了大量研究，如許金全等[7]對22例局部晚期直腸癌患者，采用術前放療（劑量45 Gy/5 w）和mFOLFOX方案（奧沙利鉑 130 mg/m2，d 1，靜脈滴注；甲酰四氫葉酸鈣 200 mg，d1~d3，靜脈滴注；氟尿嘧啶500 mg/m2，d 1~d 3，靜脈滴注；每3 w重復，共行2個周期），結果顯示低位前切除術16例，保肛率72.7%，腹會陰聯合切除6例。腫瘤完全消退3例（13.6%），腫瘤部分緩解10例（45.5%），治療有效率59.1%（13/22）。腫瘤分期降低13例，降期率為59.1%。唐錕[8]報道100例晚期直腸癌患者隨機分為試驗組和對照組，每組各50例。治療方案分別為術前接受同步放化療（46GY/23f/5W，PF方案第1 w和第5 w共2次）和直接手術并在術后視患者具體情況給予同步放化療（50 GY/25 f/5 W，PF方案1次/4 w共4次）。結果顯示與對照組相比，試驗組患者在接受術前同步放化療后，疾病臨床和病理分期降低，手術保肛率高，切除率亦高，而且試驗組患者1年生存率升高，局部復發率降低。周毅[9]等報道132例Duke，s C期直腸癌患者行腹會陰聯合切除術（Miles術）后，隨機抽取78例予以術后同步放化療，其余54例采用術后單純化療。化療方案采用奧沙利鉑 130 mg/m2 d1，亞葉酸鈣 100 mg/m2 d1~5，氟尿嘧啶 350 mg/m2 d1~5（1次/月，連續6個月）。放療方案以1.8 Gy/次，5次/w，總劑量50.4 Gy。術后4 w內，放射治療與第1個療程的化療同步進行。結果顯示在局部復發率、5年生存率方面有明顯提高。張阿橋[10]報道了46例直腸癌術后患者，術后行盆腔放療，50GY/25F，其中23例行單純放療，另23例行同期放化療。同期放化療者從第1 d起應用希羅達 1600 mg/m2，分2次/d口服，連用2 w停1 w。結果顯示同步放化療組和單純放療組在局部復發和遠處轉移率上差異有統計學意義。
4放化療聯合分子靶向藥物
由于分子生物學和遺傳學的進展，目前已經證實了靶向藥物對直腸癌有潛在的治療效果，靶向藥物在細胞分化過程中抑制凋亡和血管生成，EGFR過表達在許多人類腫瘤中與更具侵襲性和較差預后有關，其中包括直腸癌。靶向藥物主要包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑。其中EGFR抑制劑是聯合放療的理想藥物。60%~80%結直腸癌細胞表達EGFR，而EGFR與生存期負相關[11]。
EGFR抑制劑主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑和EGFR單克隆抗體。吉非替尼與術前同步放化療聯合對療效的有一定的提高，但其毒性反應較大。Czito[12]等率先使用放療聯合吉非替尼和卡培他濱治療 6 例Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者，無患者達pCR。Valentini[13]等報道41例局部進展期直腸癌患者5-FU、吉非替尼聯合放療，腫瘤 pCR 率30%，但 24 例需減量，41% 出現Ⅲ度以上毒性反應。西妥昔單抗作為EGFR單克隆抗體的代表，其并不是細胞毒藥物，不能在短期內使腫瘤立即縮小，它的優勢極有可能是在遠期穩定的腫瘤退縮。如Hof-heinz[14]等報道了 20 例 uT3-T4 或淋巴結陽性的直腸癌患者接受西妥昔單抗、卡培他濱和伊立替康聯合放療的效果。所有患者均接受手術，pCR 率 25%，另 6 例殘留微小病灶。Velenik[15]等報道局部晚期直腸癌患者西妥昔單抗聯合卡培他濱和放療的療效。總降期率、T 分期降期率和 N 分期降期率分別為 73%、57%和 81%，總保肛率 76%，腫瘤距離肛緣<5 cm 的患者中 53% 保留了肛門，但 pCR率只有8%。但上述研究均為小樣本前瞻性研究，并未隨機對照，需進行樣本量較多的隨機對照研究，以盡量減少對病例選擇和治療方案的偏倚。
VEGF抑制劑已經由大規模臨床研究證明，其聯合化療延長轉移性結直腸癌的中位生存期[16-17]。Crane[18]等報道25例 T3N0/1直腸癌，卡培他濱、貝伐單抗聯合盆腔放療。pCR率32%，8 例出現圍手術期傷口并發癥，3 例需要手術介入。隨訪23個月，生存率 100%，2 年局部復發率 6.2%。
5中醫中藥治療
直腸癌屬祖國醫學"腸風"、"臟毒"、"積聚"、"鎖肛痔"等病證范疇，其病因病機特點：外因有寒氣客于腸外，或久坐濕地，或飲食不節，恣食肥膩，醇酒厚味，或誤食不潔之品等。內因因于憂思抑郁，脾胃失和而致濕熱邪毒蘊結，或久病失養而陰陽失衡，形成食滯、氣滯、血瘀、痰結與邪毒互結，蘊久成巖，發為本病。用藥當以健脾益氣、燥濕化痰、活血化瘀、清熱解毒為主，以黨參、茯苓、白術、陳皮、甘草、法半夏、黃芪、當歸、薏苡仁、山藥、澤瀉、蒲公英、半枝蓮、半邊蓮、白花蛇舌草等為主。中藥治療直腸癌多以口服湯劑或灌腸為多，并多作為放化療的輔助治療或為減輕放化療的副反應而應用于臨床。如王淑萍[19]等報道采用健脾益氣中藥配合復方苦參注射液治療32例隨機分為單純化療組及中藥化療組的直腸癌晚期患者，結果顯示中藥化療組在總有效率及臨床癥狀改善方面相對于單純化療組有統計學意義。一定程度上證明了中西醫結合治療晚期直腸癌能使瘤灶穩定，有效調節機體異常的病理生理狀態，在延長生存期、提高生活質量、改善臨床證候等方面有一定優勢。
6討論
直腸癌的輔助治療，包括放療、化療、分子靶向治療及中醫中藥治療等。放療對直腸癌患者可以起到緩解癥狀，減輕疼痛等效果，且已被大量臨床研究所證實。但治療過程中應注重放療劑量和時間及療程等的選擇。針對直腸癌的化療方案較多，并至今仍未確定有非常顯著療效的方案。靶向治療在腫瘤腫瘤治療中地位逐漸提升，臨床前研究已實抗 EGFR 和抗 VEGF 治療具有潛在的放療增敏和化療增敏作用。故將靶向治療和放化療聯合運用將是未來治療直腸癌術前術后患者的一個研究熱點，但首先必須發現和確認預測靶向治療療效的生物學標志，以確定獲益最大的目標人群。
7展望
近年來，隨著新的靶向治療藥物如VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑、可溶性 VEGF 受體和血管破壞劑等初步臨床應用，而BRAF 抑制劑，MAPK 通路抑制劑和 PI3K 抑制劑等分子靶向制劑，也進入了臨床研究階段，這些藥物在直腸癌治療中的作用有待于深入研究。另外基因治療是一個新的課題，其中報道較多的有：自殺基因治療、反義基因治療、免疫基因治療及放射基因治療等，但目前仍處于動物實驗階段，距臨床應用還有很大的距離。對直腸癌的輔助治療，仍有大量值得我們進一步研究的方面。
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編輯/張燕