師玥，吳力群，張韻清（. 北京中醫藥大學 第二臨床醫學院，北京 00078；
2. 北京中醫藥大學東方醫院兒科，北京 00078）
兒童消化系統疾病涉及的范圍龐雜，包括功能性胃腸病、感染性腸病等[1]。患兒通常表現為腸胃癥狀，如腹脹、腹痛、厭食、嘔吐、便秘、腹瀉等；
重者影響其他系統功能，出現發熱、少尿等；
日久影響營養狀況，則出現神疲乏力、面色少華等癥狀，影響生長發育。臨床采用對癥治療及病因治療，對癥治療為休息、鎮痛、導瀉、止瀉等，病因治療為抗菌及抗病毒治療等。目前西醫常用消化系統藥品對兒童用法用量及兒童用藥安全性標注不足[2]，益生菌制劑有待開展更多高質量、大型臨床研究[3]，抗菌藥物及抗病毒藥物濫用造成了嚴重的耐藥問題[4]。中醫治療具有縮短病程、改善癥狀和體征的作用，臨床使用有較高的安全性和有效性，對于兒童消化系統疾病用藥問題，開發安全有效的口服中藥復方在臨床研究方面具有廣闊的前景。因此，本研究擬搜集、整理口服劑型中成藥治療小兒消化系統疾病的處方，采用數據挖掘的方法針對具體證型及癥狀分析市場現有該類藥物的配伍規律，挖掘核心處方，為小兒消化系統疾病中成藥新藥研發提供思路和方法。
1.1 資料收集
中國藥品注冊數據庫（Chinese Marketed Drugs Database，https：//www.drugfuture.com.）涵蓋了目前為止所有在國內批準注冊上市的藥品，可查詢國家食品監督管理局批準的所有國產藥品和進口藥品數據。本研究通過整理和挖掘中國藥品注冊數據庫建庫至2022年3月1日的數據中兒科消化系統疾病的口服劑型中成藥信息，建立規范化數據庫。以“小兒”“兒童”“脾”“胃”“腸”“吐”“瀉”“積”“食”“痛”“和”“通”“健”為關鍵詞進行檢索，收集說明書中明確記載治療兒童消化系統疾病的已上市口服中成藥，收集信息包括中成藥的名稱、生產企業、批準時間、主治、功效、組成、劑型、注意事項等。
1.2 處方篩選標準
納入標準：主治病癥中含有小兒消化系統疾病相關中西醫病名的所有口服中成藥處方。
排除標準：① 名稱重復且藥物組成相同的處方；
② 劑型不同但藥物組成相同的處方，如小兒健胃糖漿與小兒健胃咀嚼片；
③ 表述含消化系統癥狀，但首要治療其他系統疾病的處方，包括小兒奇應丸、小兒百效片、小兒至寶丸、小兒百壽丸、小兒保安丸、小兒七珍丸、小兒葫蘆散；
④小兒肝炎顆粒因主治、成分等較特殊而排除；
⑤注銷或撤銷批準文號的藥品。
1.3 中成藥信息規范化
對收集到的所有小兒消化系統疾病的口服中成藥信息進行中藥名稱規范化處理，以《中藥學》[5]和《中國藥典》[6]為標準，如藿香統一為廣藿香。刪除炒、炙、蜜制等炮制方法，去除含有西藥成分的中成藥，如鹽酸小檗堿。依據《中醫臨床診療術語》[7]將主治中提及的證型、癥狀規范化處理，如脾胃不和證、脾失健運證統一為脾失健運證，除明確標示脾胃陰虛證之外的脾胃虛弱證、脾虛證、脾胃氣虛證統一為脾胃氣虛證，脾胃受寒證及除明確標示濕熱之外的濕邪困脾證、濕困脾土證統一為寒濕證；
飲食停滯、乳食積滯、傷食傷乳、宿食不消、食滯、積食飽脹、食積統一為食積，食欲不振、食欲減退、不思飲食、厭食、納少統一為納少，泄瀉、久瀉、水瀉、大便稀薄、大便次數增多、腹瀉統一為腹瀉。
1.4 數據庫建立及整理
中成藥篩選、數據提取由3名研究者共同完成，對有疑問者討論后決定。采用 Excel 2003 建立小兒消化系統疾病口服中成藥數據庫，收集中成藥的藥品名稱、主治、功效、組成等信息。
1.5 數據挖掘
1.5.1 描述性分析 采用 Excel 2003 進行統計，分析治療小兒消化系統疾病口服中成藥的劑型、各藥品包含的中藥數量；
計算口服中成藥單味藥使用頻率，單味藥用藥次數占總用藥次數的比例；
提取藥品說明書主治中記錄的證型及癥狀，進行統計分析。
1.5.2 關聯規則分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0 Premium軟件，以Apriori模塊進行關聯規則分析，挖掘小兒消化系統疾病主要證型及主要癥狀的復方藥物配伍規律，設置最小支持度為15%，置信度為 80%，最大前項數為 5。
1.5.3 核心處方挖掘 篩選出主要證型、癥狀，對其處方進行藥物頻率統計，分別得出頻率≥2%的高頻藥物，結合藥物關聯分析結果得出的置信度排名前 10 的藥物配伍，取高頻藥物與置信度高的藥物配伍交集作為核心處方。
2.1 描述性結果分析
共納入52種中成藥，含單味藥 136味。共涉及劑型種類 13 種，包括片劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、丸劑、合劑、煎膏劑，涉及 2 個品種劑型的藥品有 10種，如小兒健胃糖漿、小兒健胃咀嚼片；
涉及 3 個品種劑型的藥品有3種，如小兒健脾丸、小兒健脾散、小兒健脾口服液；
涉及 4 個品種劑型的藥品有 1種，為小兒腹瀉寧糖漿、小兒腹瀉寧泡騰顆粒、小兒腹瀉寧合劑、小兒腹瀉寧袋泡茶。治療小兒消化系統疾病中成藥藥物類別共有4種，以健脾和胃劑、止瀉劑、消導劑為主，見表 1。
表1 治療小兒消化系統疾病中成藥類別分析Tab 1 Category of Chinese patent drugs for pediatric digestive system diseases
52種中成藥中最少含有2 味藥物，最多含有27味藥物，78%的中成藥含有 4～14 味藥物，平均含有 9味中藥。治療小兒消化系統疾病中成藥單味藥使用頻次≥10的中藥有 9味，分別是山楂27次（5.76%）、茯苓23 次（4.90%）、陳皮20次（4.26%）、麥芽19次（4.05%）、白術19次（4.05%）、神曲18次（3.84%）、甘草18次（3.84%）、山藥17次（3.62%）、檳榔13次（2.78%）。
2.2 主要證型、癥狀及高頻藥物分析
根據52種治療小兒消化系統疾病中成藥說明書內容，提取主治中對證型及癥狀的描述，共有6種證型（見圖1），包括脾失健運證、脾胃氣虛證、寒濕證等，其中出現脾失健運證21次、脾胃氣虛證12次、寒濕證9次，其余癥狀出現次數少于4次，因數據量過少無法進行關聯分析，因此只對脾失健運證、脾胃氣虛證、寒濕證進行處方挖掘。52種中成藥說明書中均對癥狀進行了描述，共有 16 種癥狀（見圖2），包括食積、納少、腹瀉、腹脹、嘔吐、面色少華、腹痛等，其中食積、納少、腹瀉 3個癥狀出現頻次分別為29、28、27，故對以上3個癥狀進行處方挖掘。3種證型、3個癥狀對應頻率≥2%的中藥見表2～3。
圖2 小兒消化系統疾病癥狀類別頻數統計Fig 2 Statistics of symptom categories and frequency of pediatric digestive system diseases
表2 治療小兒消化系統疾病主要證型的高頻藥物分析Tab 2 High frequency drug of main pattern types of pediatric digestive system diseases
表3 治療小兒消化系統疾病主要癥狀的高頻藥物分析Tab 3 High frequency drug of main syndrome types of pediatric digestive system diseases
圖1 小兒消化系統疾病證型類別頻率統計Fig 1 Frequency statistics of syndrome types of pediatric digestive system diseases
2.3 藥物之間的相關度分析
按照置信度降序排序，置信度相同時，按照支持度降序排序，列舉排名靠前的配伍組合（見表4～5）。結果顯示治療脾失健運證的核心藥物為山楂、麥芽、神曲、檳榔、雞內金、白術、枳殼、山藥、茯苓；
治療脾胃氣虛證的核心藥物為人參、白術、茯苓、蓮子、麥芽、山楂、甘草；
治療寒濕證的核心藥物為陳皮、茯苓、厚樸、肉豆蔻、半夏、白術、廣藿香、神曲、石榴皮、赤石脂。治療食積癥狀的核心藥物為山楂、神曲、麥芽、檳榔、白術、甘草、陳皮、茯苓；
治療納少癥狀的核心藥物為山楂、神曲、麥芽、白術、陳皮、茯苓；
治療腹瀉的核心藥物為茯苓、甘草、白術、黃芩、陳皮、神曲。芽、神曲、檳榔、白術、茯苓同時在脾失健運證、食積處方中出現，山楂、麥芽、神曲、白術、茯苓
表4 主要證型藥物配伍關聯分析Tab 4 Correlation of drug compatibility of main pattern types
表5 主要癥狀藥物配伍關聯分析Tab 5 Correlation of drug compatibility of main syndrome types
2.4 小兒消化系統疾病主要證型/癥狀核心處方分析
根據治療小兒消化系統疾病中成藥中高頻藥物及藥物配伍的相關程度，挖掘脾失健運證、脾胃氣虛證、寒濕證以及食積、納少、腹瀉處方，并將結果可視化（見圖3～4）。通過比較可知，山楂、麥同時在脾失健運證、食積、納少處方中出現，白術、茯苓同時在脾失健運證、脾胃氣虛證、寒濕證、食積、納少、腹瀉處方中出現，白術、陳皮、茯苓、神曲同時在食積、納少、腹瀉處方中出現。雞內金、枳殼是脾失健運證處方單獨具有的藥物，人參、蓮子是脾胃氣虛處方單獨具有的藥物，厚樸、肉豆蔻、半夏、廣藿香、石榴皮是寒濕證處方單獨具有的藥物；
黃芩是腹瀉處方單獨具有的藥物。
圖3 主要證型核心處方網絡展示Fig 3 Network display of core prescriptions of main pattern types
3.1 小兒消化系統疾病證型/癥狀分析
小兒脾常不足，易因外感或內傷發病，核心病位在脾、胃、大腸，由于體質以及感邪的差異，出現的證型也不相同：小兒脾常不足，飲食不知自節，超過脾胃運化功能，則出現脾失健運證；
脾胃運化失常，日久傷津耗氣，則出現脾氣虛弱證、脾胃陰虛證；
脾病不能運化水濕，與食積化熱相合，濕熱郁阻中焦，若感外邪，濕熱留滯腸腑，則出現大腸濕熱證；
嗜食生冷或過用寒涼藥物，脾陽受損，或中臟虛寒，寒濕自生，則出現寒濕證；
飲食不潔，蟲邪留稽，則出現蟲積證。小兒消化系統疾病的臨床治療在辨證的基礎上，常采取對癥治療的方法。小兒消化系統疾病癥狀多樣，食積、納少、腹瀉是其主要癥狀。脾主運化，小兒脾常不足，飲食不節，消化不良，出現食積癥狀；
胃主受納，小兒胃氣未充，或食積氣滯，胃降受阻，出現納少癥狀；
脾虛不能運化水谷，或飲食寒涼，或感時令濕熱，大腸傳導失司，出現腹瀉癥狀。
圖4 主要癥狀核心處方網絡展示Fig 4 Network display of core prescriptions of main syndrome types
3.2 高頻藥物功效及配伍分析
從頻數統計及關聯分析發現治療小兒消化系統疾病脾失健運證處方以消食藥為主，兼以理氣藥、補虛藥，藥物配伍以山楂-枳殼，山楂-檳榔，山楂-山藥，神曲-茯苓、白術等為主。脾胃氣虛證處方以補虛藥為主，兼以化濕藥、消食藥，藥物配伍以人參-白術，白術-蓮子，白術-麥芽，山楂-茯苓、蓮子等為主。寒濕證處方以化濕藥為主，兼以溫里藥、收澀藥，藥物配伍以白術-半夏、陳皮，厚樸-神曲伏龍肝半夏-茯苓伏龍肝肉豆蔻-石榴皮，伏龍肝-肉豆蔻、赤石脂-肉豆蔻等為主。食積處方以消食藥為主，兼以理氣藥，藥物配伍以山楂-茯苓，山楂-甘草，山楂-檳榔，陳皮-麥芽、茯苓，陳皮-茯苓、神曲等為主；
納少處方以消食藥為主，兼以補虛藥，藥物配伍以山楂-麥芽，神曲，山楂-陳皮，麥芽-陳皮，陳皮-茯苓，神曲，白術-茯苓，白術-山楂等配伍為主。腹瀉處方以化濕藥、理氣藥為主，藥物配伍以白術-黃芩，白術-茯苓，甘草-黃芩，甘草-茯苓，陳皮-黃芩，陳皮-茯苓等為主。
高頻藥物中，山楂消食、健胃、行氣，用于肉食積滯、胃脘脹滿、腹痛泄瀉等；
麥芽行氣消食、健脾開胃，用于食積不化、脘腹脹滿、脾虛食少等；
神曲消食和胃，用于面食積滯等；
現代藥理研究顯示此三者可以刺激消化系統的分泌、促進代謝[8]。檳榔消積、行氣，用于食積蟲積、腹脹腹痛等，可促進唾液分泌和胃腸道蠕動[9]；
茯苓利水、滲濕、健脾，用于脾虛食少，泄瀉等，可干預腸道菌群，調節消化相關通路[10]；
陳皮理氣、健脾、燥濕，用于脘腹脹滿、食少吐瀉等，可促進增加胃酸分泌，增強胃蛋白酶活性，從而增強消化功能[11]；
白術補脾、益胃、燥濕、和中，用于脾胃氣弱、不思飲食、倦怠少氣等，可調節胃泌素、血管活性腸肽等因子，進而改善腸道功能[12]。
3.3 核心處方的分析 小兒消化系統疾病可因外感、內傷所致，治療應在辨證的基礎上結合患兒癥狀進行治療，強調祛邪扶正并施。脾臟是小兒消化系統疾病病位的重中之重，故諸證治療均從脾臟入手；
脾失健運，食積氣滯，治療當從運脾立法，核心處方以消食、除滿、行氣為主，脾胃氣虛，食滯濕生，治療當從健脾立法，核心處方以益氣、化濕、消食為主；
寒濕傷陽，困脾作泄，治療當從醒脾立法，核心處方以溫中、化濕、固澀為主。脾為氣機升降之樞紐，脾病則氣機不行，故諸癥處方均含理氣之品，如陳皮等。食積的核心處方以健脾消食為主，重用消食藥，如檳榔等；
納少的核心處方以健脾消食為主，重用健脾藥，如白術等；
腹瀉的核心處方在健脾消食的基礎上，重用燥濕藥，如黃芩等。在證-癥關系方面，因脾胃運化失常易致食積不化，食滯胃腸又可進一步阻礙運化，故脾失健運證處方與食積癥處方有較多相似之處；
因脾胃氣虛易致納食不馨，納少使充養無源又可進一步加重脾胃虛弱，故脾胃氣虛證處方與納少癥處方有較多相似之處；
無濕不作泄，故寒濕證處方與腹瀉癥處方有一定相似之處，其中寒濕證處方偏于溫中收澀，腹瀉癥處方偏于燥濕理氣，寒熱泄瀉均可考慮使用。提示在臨床治療過程中，應在辨證明確的基礎上，結合癥狀選擇合適的中成藥。
在核心處方中，山楂、麥芽、神曲、檳榔炒用或焦用，為“焦四仙”的組成成分，功擅消食導滯，焦香氣味作用于下丘腦攝食和能量代謝調節中樞，可調節食積動物體重，使其攝食和食物利用率恢復正常[8]。人參、茯苓、陳皮、白術、山藥、蓮子、甘草是參苓白術散的組成成分，可益氣健脾，滲濕止瀉，通過調節炎癥因子水平對胃腸道運動具有雙向調節作用，可改善胃腸功能，糾正營養不良-微炎癥狀態[13-14]。廣藿香、茯苓、陳皮、甘草、厚樸、白術、半夏、神曲為藿香正氣散的組成成分，可以化濕、理氣、和中，可通過干預腸道黏膜穩態和菌群穩態減輕寒濕困脾型泄瀉[15-18]，通過參與多種生物過程治療急性腸胃炎[19]。此外，篩選出的核心處方多佐以甘草，考慮甘草具有調節胃腸道功能、提高機體機能的作用[20]，由于篩選出的處方用于小兒，甘草還能緩和藥性、調和苦味，因而使用頻率較高。
本研究通過數據挖掘的方法，篩選出口服中成藥治療小兒消化系統疾病主要證型及癥狀的高頻藥物和相關配伍，總結口服劑型中成藥治療小兒消化系統疾病的用藥規律及特點，挖掘其核心處方，以期對兒科消化系統中成藥的臨床應用及新藥研發提供參考。
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