朱永飛，楊選華，滕慶，郭慶，符智勇，范雨詩，黃海霞，敬榮，周冬兵，秦龍，李權林，田云鴻，康亮，任明揚 △
1川北醫學院附屬南充市中心醫院胃腸外科 四川 南充 637000
2中山大學附屬第六醫院結直腸外科 廣東 廣州 510655
自全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）[1]概念的提出和外科手術精準顯微化時代的來臨，腹腔鏡全直腸系膜切除術（laparoscopic total mesorectal excision，lapTME）已成為目前治療直腸癌的主流標準術式并在幾項大型隨機臨床研究中證實了其腫瘤學安全性[2-4]。但對于骨盆畸形、肥胖、巨大腫瘤和新輔助放療后的患者[5]，傳統腹腔鏡在實際的盆腔操作部分中存在視野可視化差、器械操作空間狹窄等技術挑戰[6]，致使遠端直腸游離困難及腫瘤下切緣、環周切緣難以確定，可造成腫瘤局部復發和對患者預后產生不利影響[7-8]。為了解決傳統腹腔鏡手術存在的難題，Sylla等[9]率先開展了經肛全直腸系膜切除術（transanal total mesorectal excision，taTME），其“自下而上”的獨特解剖視角，理論上可以更精確地確定腫瘤下切緣，更好地顯露直腸遠端系膜間隙，一定程度上解決了傳統腹腔鏡手術存在的問題，提高手術質量，從而獲得更好的標本質量和泌尿生殖肛門功能保護[10]。近年來國內外各醫學中心對taTME進行了積極探索，taTME的可行性基本得到驗證[11-13]，然而taTME中、遠期腫瘤學安全性仍不明確。本研究采用前瞻性隨機對照研究比較taTME與lapTME治療直腸癌的中期腫瘤學結果，現報告如下。
1.1 一般資料
本研究采用前瞻性隨機對照研究，納入2018年12月至2021年4月期間川北醫學院附屬南充市中心醫院擬行根治性手術治療的68例中低位直腸癌患者作為研究對象，采用隨機數字表法隨機分為taTME組（n=33）和lapTME組（n=35）。其中lapTME組中1例患者因術中探查發現已腹膜轉移被剔除，最終taTME組納入33例患者和lapTME組納入34例患者進行分析。兩組年齡、性別、BMI、腹部手術史、腫瘤距肛緣距離、ASA分級、新輔助治療情況、術前影像學分期、術前腫瘤標志物水平（癌胚抗原CEA和糖鏈抗原CA199）等一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。所有患者術前均簽署手術知情同意書并告知手術風險，并簽署了參與相關研究項目的協議。
表1 兩組一般資料比較
本研究經川北醫學院附屬南充市中心醫院醫學倫理委員會審核通過【2014年審（5）號】。本研究為中山大學附屬第六醫院前瞻性多中心隨機對照研究項目TaLaR研究（Clinicaltrials.gov注冊號：NCT02966483）的單中心研究。
表1（續）
1.2 納入與排除標準
納入標準：（1）年齡18～75歲；
（2）結腸鏡病理檢查確診為直腸腺癌；
（3）腫瘤距肛緣距離≤7 cm；
（4）盆腔MRI或內鏡超聲分期為cT1～3N0～2或新輔助放化療后ycT1～3N0～2；
（5）經超聲、CT、MRI等檢查判斷無遠處轉移；
（6）無合并結直腸多原發癌；
（7）心肺及肝腎功能可耐受手術；
（8）患者及家屬能夠理解并愿意參與本研究，提供書面知情同意。排除標準：（1）cT1N0適合接受局部切除；
（2）合并腸梗阻、出血、穿孔等需行急診手術；
（3）既往有結直腸腫瘤病史或合并直腸多發惡性腫瘤；
（4）家族性腺瘤息肉病、Lynch綜合征、炎性腸病；
（5）ASA分級＞Ⅳ級和具有嚴重的肝腎功能、心肺功能、凝血功能障礙或合并嚴重的基礎疾病不能耐受手術。退出標準：（1）術中探查或術后病理證實為遠處轉移；
（2）術中探查認為需要聯合臟器切除；
（3）術后病理診斷非直腸腺癌；
（4）入選研究后患者因各種原因要求退出本研究者。
1.3 手術方法
所有手術均由同一手術團隊完成，術前常規行腸道準備、預防性使用抗生素。本團隊自2004年開始開展腹腔鏡結直腸手術，累積病例超過4 000例；
2015年開始開展taTME，至2018年12月累積病例109例。兩組均嚴格執行標準TME，taTME操作遵照《直腸癌經肛全直腸系膜切除中國專家共識及臨床實踐指南（2019版）》[14]，lapTME操作遵照《腹腔鏡結直腸癌根治手術操作指南（2018版）》[15]。
1.4 觀察指標
1.4.1 術后病理學指標 （1）標本長度，是指切除直腸癌標本總長度。（2）腫瘤長徑，是指切除直腸癌標本的腫瘤最長徑。（3）腫瘤標本系膜完整性，近遠切緣距離及環周切緣距離，遠切緣和環周切緣陽性率（定義標準為距離切緣小于1 mm的組織內見腫瘤殘留[16）]。系膜完整性分級（由手術醫師和病理科醫師嚴格按照Nagtegaal病理標本標準評判[17]，其標準為系膜完全無缺損定義為完整，而≤5 mm的缺損定義為接近完整，＞5 mm的殘缺定義為不完整）。（4）淋巴結清掃數目。（5）腫瘤病理T分期、N分期和TNM分期（采用AJCC結直腸癌分期標準2010年第7版評判）。
1.4.2 中期療效指標 （1）腫瘤局部復發、遠處轉移及死亡情況。（2）2年總生存率（overall survival，OS）和2年無病生存率（disease-free survival，DFS）。
1.5 隨訪情況
所有接受手術的患者均在TaLaR數據庫中登記，并接受隨訪。采用門診及電話方式隨訪，術后1年內每隔3個月隨訪1次，術后1～3年每隔6個月隨訪1次。隨訪內容包括復查腫瘤標志物水平，采用結腸鏡、腹部CT、MRI、胸部X線檢查等手段檢查了解有無復發、轉移、死亡等情況并記錄具體發生時間。其中腫瘤局部復發定義為影像學和病理學證據證實的原發部位復發。遠處轉移定義為在原發部位以外的其他器官中明確診斷的轉移性病變。
1.6 統計學方法
選用SPSS 24.0統計學軟件對數據進行處理。計量資料以（）或M（QL，QU）表示，組間比較行t檢驗或非參數檢驗；
計數資料以[n(%)]或（n）表示，組間比較行χ2檢驗或Fisher確切概率法或Mann-WhitneyU檢驗。OS和DFS采用Kaplan-Meier法并繪制生存曲線，組間差異比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。
2.1 術后病理學指標
兩組均無腫瘤遠切緣陽性、環周切緣陽性病例。兩組的標本長度、腫瘤長徑、腫瘤近遠切緣距離、環周切緣距離、系膜完整性分級、淋巴結清掃數目、腫瘤病理T分期、N分期、TNM分期比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。
表2 兩組術后病理學指標比較
2.2 中期腫瘤學結果
兩組均無失訪病例，中位隨訪時間為31（12，40）個月。截至2022年4月，兩組均未發現局部復發病例；
taTME組有1例（3.0%）患者和lapTME組有1例（2.9%）患者分別于術后第18個月和第19個月復查時發現肺轉移，兩組均未發現肝轉移及其他遠處轉移的情況；
taTME組1例患者因術后肺部感染致多器官功能衰竭而死亡，lapTME組1例患者于術后1個月因心臟驟停猝死，隨訪期間兩組均未再出現新增死亡病例，taTME組和lapTME組的總死亡率分別是3.0%和2.9%（P=1.000）。
taTME組和lapTME組的2年OS分別為97.0%和97.1%（P=0.986），2年DFS分別為93.9%和94.1%（P=0.974）。見圖1、圖2。
圖1 兩組 2年OS曲線比較
圖2 兩組 2年DFS曲線比較
直腸位于深而狹窄的盆腔、血管神經密集且解剖結構復雜，因此盆腔操作部分是手術治療中低直腸癌的一個難點。倘若存在骨盆畸形、BMI＞30 kg/m2、前列腺肥大、腫瘤長徑＞4 cm、新輔助放療等情況[5]，傳統經腹入路游離遠端直腸將異常艱難，甚至可能導致手術質量降低進而產生不利的腫瘤學結果[7-8]。taTME打破常規，經肛入路，采取“自下而上”的方式游離直腸系膜，一定程度上解決了遠端直腸游離困難及腫瘤下切緣、環周切緣難以確定等問題。然而taTME為具有挑戰性的經肛技術和需要漸進的學習曲線致使其開展較緩慢，本中心在最初發展階段積極探索并不斷改進手術器械和手術技術，如因常規氣腹機導致肛門內氣壓不穩定則通過自制簡易腹腔恒壓裝置為術者提供穩定、清晰的操作視野[18]；
如乙狀結腸系膜裁剪難度過大則改變常規入路方式，采用經結腸系膜入路方式先行系膜裁剪以降低操作難度[19]。通過taTME手術經驗的積累和對肛門解剖結構的重新認識，采用鈍銳結合方式分離并做到正確顯露間隙從而保證直腸系膜的完整性和實現血管神經束的保護[20]，taTME的手術可行性和安全性已得到驗證[11-13]并在直腸癌的應用逐漸增多，但標本質量和中、長期腫瘤學療效這兩方面的證據仍不足。
腫瘤標本系膜完整性是直腸癌手術質量的一項重要指標，若腫瘤標本系膜破損可能會導致直腸系膜中的癌灶遺漏或殘留，進而致使直腸癌術后復發風險由20.3%升高至36.1%[17]。Zeng等[21]對104例taTME和208例lapTME直腸癌患者進行研究，結果顯示92.3%和91.3%的患者實現了系膜的完整切除，7.7%和8.7%的患者獲得了接近完整切除，無患者出現系膜不完整切除的情況。本研究中所有患者均嚴格按照TME規范手術，結果發現taTME組和lapTME組分別有93.9%和82.4%的患者實現了系膜的完整切除，6.1%和17.6%的患者獲得了接近完整切除，無患者出現系膜不完整切除的情況。而關于腹腔鏡和開腹直腸癌根治術的大型對照研究（COLORⅡ）報道，腹腔鏡和開腹手術直腸系膜完整率分別為88%和92%，接近完整率分別為9%和6%，不完整率均為3%[2]。因此在獲取完整直腸系膜方面，因taTME經肛離斷腫瘤遠端直腸，直視下游離遠端直腸系膜，較常規經腹入路能夠更好地保證遠端直腸系膜切除的完整性，在這一點上較lapTME可能更具優勢。
關于taTME切緣方面文獻報道，環周切緣陰性率為94.9%～100%[21-25]，遠切緣陰性率為 98.9%～100%[21,23-25]，本次研究納入數據是在筆者手術團隊已完全跨越學習曲線后入組的病例，數據顯示taTME組和lapTME組均未出現環周切緣、遠切緣陽性的病例，與上述研究結果基本一致。挪威taTME腫瘤登記處報道的環周切緣陽性率達12.7%[26]，明顯高于同期行腹腔鏡TME或機器人TME的環周切緣陽性率（分別為4.4%和3.9%）[27]。這種差異可能是由于taTME在開展初期未跨越學習曲線，無法找到正確的解剖標志及游離平面[28-30]所致。環周切緣為直腸癌術后局部復發的獨立危險因素[16,31-32]，目前共識是保證環周切緣至少1 mm以上的安全距離，Kelly等[33]甚至認為應保證環周切緣＞5 mm的距離以優化治療并實現更好的遠期生存。本研究中taTME組和lapTME組的環周切緣中位距離分別為0.8（0.7，1.4）cm和0.8（0.4，1.5）cm，組間比較差異無統計學意義，并且隨訪顯示兩組均沒有局部復發患者，更進一步證實了足夠的環周切緣距離是預防直腸癌局部復發的有效方式。更多的淋巴結清掃數目對直腸癌患者的預后同樣至關重要，本研究taTME組和lapTME組在淋巴結清掃數目方面獲得了相當的結果【14.0（10.5，16.5）枚vs.13.5（10.8，19.0）枚】，與近期薈萃分析報告這兩種手術方式的淋巴結清掃數目具有相似的結果[34-35]。
本中心在2015年開始開展taTME，至2018年12月已累積病例109例，已完全跨越學習曲線[36]并保持經肛技術穩定，獲得了令人滿意的病理學標本質量。得益于taTME通過“自下而上”精準的解剖，可以更精確地確定腫瘤遠切緣，更好地顯露直腸遠端系膜間隙，改善中下段直腸系膜的顯露和遠端直腸的游離。總的來說，本中心taTME和lapTME的病理學質量的數據基本一致，但taTME在病理學質量方面已呈現較優的趨勢，隨著樣本量的增加，未來可能會觀察到病理學質量方面的差異。因此這項技術可能具有提高TME手術質量的潛在優勢。
對taTME標本質量的爭議，引發了學者們對taTME腫瘤學結果的質疑，尤其是挪威啟動了禁止實施taTME的國家禁令[37]。基于對挪威各中心開展的taTME進行分析，預估2年局部復發率高達11.6%，顯著高于同期NCCR行lapTME的患者（11.6%vs.2.4%，P＜0.001）[26]，并且taTME術后復發呈現出盆腔和側壁快速、多灶性甚至廣泛性生長的特點，與lapTME術后復發情況完全不同。但如果剔除挪威分中心最初開展的前10例taTME病例，局部復發率僅為4.0%[38]，故筆者認為其高局部復發率與醫療中心taTME尚處于早期探索階段有關。與此同時，V?lkel等[39]對德國腫瘤中心的100例taTME患者行回顧性分析提示3年局部復發率為2.2%。Robertson等[23]對行taTME與lapTME的直腸癌患者各109例進行中期隨訪，兩組的3年局部復發率均為3.7%。類似的，Zeng等[21]近期報道了國內行taTME和lapTME的直腸癌患者預后，兩組的局部復發率均為3.8%。截至2022年4月，本研究中taTME組和lapTME組中均未出現局部復發的患者，局部復發率為0%，明顯低于挪威預估的腫瘤學局部復發結果，與前述文獻報道結果基本一致。這提示需漸進渡過直腸癌taTME學習曲線，經過結構性規范化培訓和監督，完全跨過學習曲線[28-30]后進入taTME技術穩定期。隨著樣本量的增加和手術經驗的積累，taTME局部復發率將穩步下降。
作為惡性腫瘤根治性切除的新技術，taTME的中、遠期效果也一直備受關注。本研究前瞻性納入67例中低位直腸癌患者并進行中期隨訪提示，taTME組與lapTME組2年DFS分別為93.9%和94.1%，2年OS分別為97.0%和97.1%，組間比較差異均無統計學意義。近期國內一項taTME和lapTME傾向性匹配研究各納入70例患者，其2年DFS分別為88.0%和87.7%，2年OS分別為94.0%和100%，組間比較差異均無統計學 意 義[39]。Robertson等[23]對 行 taTME（n=109） 與lapTME（n=109）的直腸癌患者進行中期隨訪，3年OS分別為93.6%和94.5%，3年DFS分別為88.1%和76.1%。Zeng等[21]報道了104例taTME和208例lapTME治療的直腸癌患者預后，3年OS分別為93.3%和89.9%，3年DFS分別為78.8%和76.9%，組間比較差異均無統計學意義。本研究與前述研究結果基本一致，表明taTME與lapTME在中低位直腸癌根治術具有相似的中期生存情況。
綜上所述，本研究表明taTME治療中低位直腸癌安全可行，能達到與lapTME同樣的根治效果及良好的中期腫瘤學結果。然而，本研究樣本量有限，隨訪時間不足，taTME的中、遠期腫瘤學效果仍有待于擴大樣本量及進一步隨訪來驗證。目前國內外正在開展的幾項多中心前瞻性研究，如TaLaR研究（NCT02966483）和COLOR Ⅲ研究，將有望取得更高級別的taTME循證醫學證據，筆者相信taTME對于中低位直腸癌的腫瘤學安全性將逐漸得到證實。
利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關的利益沖突。
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