王 巖，王 豆，昆阿依木·葉爾江，迪達(dá)爾·塔勒哈提，池永麗，劉麗萍，趙方輝*
(1.**醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,烏魯木齊 830011;2.**醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，烏魯木齊 830000;3.托里縣婦幼保健院，塔城 834500;4.塔城托里縣人民醫(yī)院，塔城 834500;5.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院流行病學(xué)研究室，北京 100021)
宮頸癌是全球重大衛(wèi)生問(wèn)題，是目前唯一有望通過(guò)疫苗、篩查及早診早治實(shí)現(xiàn)消除的惡性腫瘤。根據(jù)GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)顯示[1]，超過(guò)90%的宮頸癌發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家。根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新腫瘤登記數(shù)據(jù)顯示[2]，2016年我國(guó)宮頸癌新發(fā)病例約11.93萬(wàn)人，死亡病例3.72萬(wàn)人。近20年來(lái)，我國(guó)宮頸癌發(fā)病率和死亡率均呈不同程度的上升趨勢(shì)，尤其在醫(yī)療資源相對(duì)匱乏的農(nóng)村地區(qū)。2009年，我國(guó)政府啟動(dòng)了農(nóng)村婦女“兩癌”篩查計(jì)劃，對(duì)農(nóng)村地區(qū)35～64歲的適齡婦女進(jìn)行宮頸癌和乳腺癌的篩查。截至2020年，“兩癌”篩查工作已覆蓋近2600個(gè)縣市區(qū)，合計(jì)開(kāi)展免費(fèi)宮頸癌篩查1.3億人次，免費(fèi)乳腺癌篩查6400萬(wàn)人次[3]。我國(guó)多年來(lái)的宮頸癌防治成果卓有成效，但適宜篩查女性近三億人，篩查并未覆蓋所有適宜人群。因此，尋找一種適合于中國(guó)資源匱乏地區(qū)的宮頸癌早篩查、早診斷及早治療的方法迫在眉睫。本研究通過(guò)評(píng)價(jià)自取樣陰道宮頸標(biāo)本人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)檢測(cè)篩查宮頸病變的準(zhǔn)確性,探討其能否作為衛(wèi)生資源匱乏地區(qū)宮頸癌初篩手段。
1.1 研究對(duì)象 2018年6月在**塔城地區(qū)托里縣開(kāi)展以人群為基礎(chǔ)的宮頸癌篩查隨機(jī)對(duì)照研究，選擇近3年未開(kāi)展過(guò)宮頸癌篩查的6個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)，采用整群抽樣方式選取972例25～64歲農(nóng)村婦女進(jìn)行自采樣HPV檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患有子宮癌疾病史、子宮頸癌和癌前病變史；
目前處于妊娠期或終止妊娠3個(gè)月內(nèi)；
接受過(guò)宮頸錐切、子宮全切術(shù)等手術(shù)；
患有精神疾病和其他嚴(yán)重疾患者；
不愿意配合隨訪者。
1.2 研究方法
1.2.1 問(wèn)卷調(diào)查 納入篩查的婦女均簽署知情同意書(shū)，由接受過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的雙語(yǔ)調(diào)查員對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行面對(duì)面訪談式問(wèn)卷調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括基本信息(民族、婚姻狀況、文化程度、職業(yè)、家庭年收入等)；
行為因素、篩查及疾病史(初潮年齡、婚育年齡、既往疾病史、家族腫瘤史等)。
1.2.2 采樣方法 自取樣?jì)D女在醫(yī)生指導(dǎo)下，持一次性宮頸采樣刷伸入陰道約4～5cm，朝一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)3～5圈，取出交給醫(yī)生放入有細(xì)胞保存液的采樣管中保存，將獲取的陰道宮頸脫落細(xì)胞行HPV-DNA檢測(cè)(care HPV和PCR HPV)。再由醫(yī)生采集1份子宮頸脫落細(xì)胞標(biāo)本行薄層液基細(xì)胞學(xué)(LBC)檢測(cè)。
1.2.3 HPV-DNA檢測(cè) 檢測(cè)方法包括care HPV檢測(cè)和PCR HPV檢測(cè)。德國(guó)凱杰(QIAGEN)公司的care HPV檢測(cè)方法可定性檢測(cè)14種HPV高危型別，但不分型。北京博輝(BOHUI)創(chuàng)新生物技術(shù)有限公司的微流控全自動(dòng)核酸檢測(cè)PCR HPV方法可定性檢測(cè)24種型別，包括18種HPV中高危型別和6種HPV低危型別。兩種檢測(cè)方法任一陽(yáng)性結(jié)果判定為陽(yáng)性。
1.2.4 LBC檢測(cè) LBC檢測(cè)采用美國(guó)豪洛捷(Hologic)公司的新柏氏?(ThinPrep)?液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)方法，診斷結(jié)果采用伯塞斯達(dá)(The Bethesda System，TBS)分類(lèi)。TBS分類(lèi)為未明確意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance,ASC-US)及以上者和肉眼可見(jiàn)的宮頸潰瘍、腫塊或可疑子宮頸浸潤(rùn)癌者為初篩陽(yáng)性[4]。
1.2.5 陰道鏡及病理活組織檢查 上述HPV-DNA檢測(cè)和LBC檢測(cè)結(jié)果任意陽(yáng)性者均轉(zhuǎn)診陰道鏡。陰道鏡下活檢原則：陰道鏡下異常，在異常處取活檢；
陰道鏡下宮頸鱗-柱交界不可見(jiàn)，則行宮頸管搔刮術(shù)(ECC);HPV-DNA檢測(cè)為HPV16/18型，則在宮頸6點(diǎn)和12點(diǎn)取活檢。
1.3 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)均采用ACCESS雙人雙錄入，采用SPSS 25.0軟件。定性資料采用率或百分比進(jìn)行描述，定量資料且符合正態(tài)分布采用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述。針對(duì)CIN2+病變，計(jì)算PCR HPV檢測(cè)技術(shù)的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)、陰性預(yù)測(cè)值(NPV)、陰道鏡轉(zhuǎn)診率、篩查效率(每例CIN2+所用陰道鏡個(gè)數(shù))和受試者工作特征曲線(xiàn)(ROC)下面積(AUC)時(shí)采用與care HPV相一致的14種高危型別。ROC曲線(xiàn)下面積比較采用MedCalc19.0.7軟件，以病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，采用篩檢試驗(yàn)的串聯(lián)和并聯(lián)方法組合各種篩查技術(shù)，比較所得方案識(shí)別宮頸高度以上病變(≥CIN2)的靈敏度、特異度和陰道鏡轉(zhuǎn)診率等指標(biāo)，以AUC綜合分析各篩查方案。所有假設(shè)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 基線(xiàn)人口學(xué)資料 自取樣972例，其中35～44歲年齡段人最多，占42.39%(412/972)，55～64歲年齡段人最少，占5.25%(51/972)，平均年齡為(39.79±8.27)歲；
年收入≤30000元人群最多，占78.09%(759/972)，年收入在60000～10000元人群最少，占0.31%(3/972)；
多數(shù)人群月經(jīng)初潮年齡小于15歲，占74.69%(726/972)，平均為(14.56±1.63)歲；
分娩次數(shù)≥2次人群最多，占83.13%(808/972)；
初孕年齡20～25歲最多，占49.79%(484/972)，≥30歲最少，占3.50%(34/972)，初孕年齡平均(23.90±3.74)歲；
初次性交年齡>20歲人群有65.84%(640/972)，平均(22.39±3.31)歲。
2.2 自我取樣HPV檢測(cè)技術(shù)的篩查效果評(píng)價(jià)
2.2.1 自我取樣HPV檢測(cè)技術(shù)宮頸癌篩查結(jié)果 基于care HPV與PCR HPV檢測(cè)的陽(yáng)性率、陰道鏡轉(zhuǎn)診率、陰道鏡異常率以及CIN2+的檢出率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。
表1 自我取樣HPV檢測(cè)技術(shù)行宮頸癌篩查基線(xiàn)結(jié)果[n(%)]
2.2.2 自我取樣宮頸癌初篩方法對(duì)CIN2+篩查的臨床效果 針對(duì)CIN2+病變，care HPV檢測(cè)技術(shù)與PCR HPV檢測(cè)技術(shù)的靈敏度、特異度、PPV、NPV、陰道鏡轉(zhuǎn)診率和篩查效率見(jiàn)表2。care HPV與PCR HPV的AUC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.96)(圖1)。
表2 自我取樣宮頸癌初篩方法對(duì)CIN2+篩查的臨床效果
圖1 基于自我取樣HPV檢測(cè)技術(shù)用于宮頸癌篩查ROC曲線(xiàn)(CIN2+)
2.2.3 自我取樣care HPV與PCR HPV檢測(cè)技術(shù)對(duì)CIN2+篩查效果比較 針對(duì)CIN2+人群，自我取樣care HPV和PCR HPV檢測(cè)的靈敏度(P=1.00)、特異度(P=0.82)和陰道鏡轉(zhuǎn)診率(P=0.65)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。
表3 自我取樣care HPV與PCR HPV檢測(cè)技術(shù)對(duì)CIN2+篩查效果比較
2.3 自我取樣HPV不同檢測(cè)技術(shù)陽(yáng)性婦女的管理策略 針對(duì)CIN2+病變，串聯(lián)PCR HPV和細(xì)胞學(xué)≥ASCUS獲得最大的AUC為0.94，其靈敏度為90.91%(73.92%～100.00%)，特異度為97.56%(96.57%～98.54%)，PPV為30.30%(14.62%～45.98%)，NPV為99.89%(99.68%～100.00%)，陰道鏡轉(zhuǎn)診率為3.47%(2.48%～4.83%)，篩查效率為3.00%。單獨(dú)使用HPV16/18/31/33分流的AUC最小為0.75，其靈敏度為54.55%(25.12%～83.97%)，特異度為96.17%(94.95%～97.40%)，PPV為14.29%(3.70%～24.87%)，NPV為99.45%(98.97%～99.93%)，陰道鏡轉(zhuǎn)診率為4.41%(3.28%～5.91%)，篩查效率為3.82%。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，與僅采用自我取樣PCR HPV檢測(cè)作為初篩相比，除并聯(lián)PCR HPV或細(xì)胞學(xué)≥ASCUS外和并聯(lián)HPV16/18/31/33和細(xì)胞學(xué)≥ASCUS外，所有分流策略均可提高特異度，PPV和篩查效率，降低陰道鏡轉(zhuǎn)診率，其中以串聯(lián)PCR HPV和細(xì)胞學(xué)≥ASCUS分流提高幅度最為明顯，特異度提高近10%，PPV約為不進(jìn)行任何分流的3倍，陰道鏡轉(zhuǎn)診率降低了69.72%，篩查效率由11.80%提高至3.00%。見(jiàn)表4、圖2。
表4 自我取樣HPV陽(yáng)性婦女不同分流方法對(duì)CIN2+篩查檢出的臨床效果
圖2 自我取樣不同分流方法用于宮頸癌篩查ROC曲線(xiàn)(CIN2+)
現(xiàn)有宮頸癌篩查方法包括[5]：醋酸盧氏碘液染色肉眼觀察法(VIA/VILI)、細(xì)胞學(xué)篩查，HPV-DNA檢測(cè)、陰道鏡檢查等。各種篩查方法都存在明顯的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。自Zur Harald發(fā)現(xiàn)高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染是導(dǎo)致子宮頸癌的病因[6]，各種HPV-DNA檢測(cè)技術(shù)迅速發(fā)展。目前HPV-DNA檢測(cè)方法包括：careHPV、PCR HPV檢測(cè)、第二代雜交捕獲技術(shù)(HC-2)和cobas?4800等[7]。HPV-DNA檢測(cè)作為一種宮頸癌篩查方法，與傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢測(cè)方法相比有更高的靈敏度，而且其檢測(cè)結(jié)果較客觀，可重復(fù)性較好，受人為因素的影響較小，可批量檢測(cè)[8-9]。國(guó)內(nèi)外大量研究顯示,HPV檢測(cè)篩查CIN2+的靈敏度高達(dá)90%以上，特異度約達(dá)85%。但HPV-DNA檢測(cè)需專(zhuān)業(yè)的實(shí)驗(yàn)室，根據(jù)檢測(cè)方法所需檢測(cè)試劑和設(shè)備不同，培訓(xùn)的難易程度也不相同[10-12]。
目前的篩查中，HPV-DNA檢測(cè)一般由臨床醫(yī)生進(jìn)行采樣。自采樣的方法簡(jiǎn)單，地點(diǎn)可選擇家中或其他私密場(chǎng)所，能更好地保護(hù)隱私。一項(xiàng)在北京順義區(qū)自取樣HPV檢測(cè)技術(shù)在人群中接受狀況的調(diào)查顯示[13]，86.55%(1190/1375)的篩查婦女認(rèn)為操作方便，83.27%(1145/1375)的篩查婦女愿意再次接受自采樣。國(guó)外多項(xiàng)研究也顯示，低資源地區(qū)篩查婦女對(duì)于自采樣HPV檢測(cè)具有良好的接受度[14-15]。本研究嘗試評(píng)估自我取樣HPV檢測(cè)技術(shù)用于衛(wèi)生資源匱乏地區(qū)篩查計(jì)劃中的可行性。**托里縣是國(guó)家級(jí)貧困縣，四周環(huán)山，以牧業(yè)為生，放牧季節(jié)及秋冬封山時(shí)期，百姓很少很難下山，如能在家中完成自我取樣，可提高其參與度。本研究結(jié)果顯示,自我取樣care HPV檢測(cè)技術(shù)用于初篩的靈敏度為90.91%，高于其他研究。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)農(nóng)村地區(qū)女性的研究顯示,自我取樣care HPV檢測(cè)技術(shù)用于檢測(cè)CIN2+的靈敏度為72.1%～82.6%[16]。Jeronimo等[17]針對(duì)16951例女性的全球多中心研究結(jié)果顯示,自我取樣care HPV檢測(cè)技術(shù)在尼加拉瓜、海得拉巴和烏干達(dá)三個(gè)國(guó)家用于檢測(cè)CIN2+的靈敏度分別為67.0%、68.0%和72.0%。而針對(duì)自檢標(biāo)本采用PCR HPV檢測(cè)技術(shù)的篩查研究國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。本研究PCR HPV檢測(cè)技術(shù)用于檢測(cè)CIN2+的靈敏度為90.91%(73.92%～100%)。同其他研究結(jié)果一致。Arbyn等[18]對(duì)全球56項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行meta分析顯示，對(duì)自我取樣標(biāo)本使用經(jīng)臨床驗(yàn)證的PCR HPV檢測(cè)技術(shù)，其對(duì)CIN2+病變的靈敏度為96.0%。
本研究同時(shí)對(duì)care HPV檢測(cè)技術(shù)同PCR HPV檢測(cè)技術(shù)用于宮頸癌篩查的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)價(jià)。這兩種HPV檢測(cè)技術(shù)操作簡(jiǎn)單、快速，對(duì)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境要求不高且經(jīng)濟(jì)，較適用于衛(wèi)生資源匱乏地區(qū)的中低發(fā)展國(guó)家和地區(qū)。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示[18]，care HPV檢測(cè)技術(shù)針對(duì)CIN2+病變，自我取樣標(biāo)本的靈敏度比醫(yī)生取樣標(biāo)本降低了約15%，而PCR HPV檢測(cè)技術(shù)在兩種標(biāo)本中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中采用自我取樣標(biāo)本進(jìn)行HPV檢測(cè)時(shí)，care HPV檢測(cè)技術(shù)同PCR HPV檢測(cè)技術(shù)識(shí)別CIN2+病變具有相近且較高的靈敏度。在HPV和LBC檢測(cè)組合方案篩查效果方面，串聯(lián)PCR HPV和細(xì)胞學(xué)≥ASCUS獲得最大的AUC為0.94，其靈敏度為90.91%，特異度為97.56%，陰道鏡轉(zhuǎn)診率為3.47%，篩查效率為3.00%。自取樣HPV檢測(cè)不管是作為獨(dú)立初篩方法，亦或與LBC聯(lián)合分流的篩查方案，都表現(xiàn)出了良好的篩查效果。自采樣解決了目前篩查上的許多障礙，提高了宮頸癌高危婦女的參與程度，特別是在家中取樣，消除了對(duì)就診時(shí)間、交通工具、語(yǔ)言障礙上的依賴(lài)，而且操作方便，無(wú)不適感。因此，可做為衛(wèi)生資源匱乏地區(qū)子宮頸癌的初篩方法，擴(kuò)大子宮頸癌篩查的覆蓋人群。
自我取樣HPV檢測(cè)技術(shù)作為主要的初篩手段，應(yīng)用于大規(guī)模人群宮頸癌篩查是可行的。在衛(wèi)生資源匱乏地區(qū)，條件允許可首選批量、自動(dòng)化及高通量的PCR HPV檢測(cè)技術(shù)串聯(lián)細(xì)胞學(xué)≥ASCUS初篩來(lái)獲得更高的篩查效果。
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