經孝騰，鄒碧群，李微微
（1.桂林師范高等?？茖W校化學與藥學系，廣西桂林 541199；
2.桂林醫學院第二附屬醫院，廣西桂林 541100）
1973年，布拉尼亞等人合成了一系列3-硝基單萘酰亞胺類化合物，實驗證明此類衍生物能有效地嵌入DNA［1］，其中進入臨床試驗的代表性藥物是米托萘胺［2］和氨萘非特［3］，其分子結構見圖1、圖2。
圖1 米托萘胺分子結構
圖2 氨萘非特分子結構
在臨床試驗中發現，這兩個化合物有諸多不足之處，例如，米托萘胺對中樞神經系統有明顯的毒副作用，對實體瘤的臨床療效有限，因受限于毒性，未能進入市場［4］。由于此類化合物以DNA為作用靶點，故設法提高它對DNA的結合能力，可增強其抗腫瘤活性。
當前對氨萘非特分子結構改造的研究較多，如許東芳和柳清合成了3，4二氨基-1，8-萘酐［5］，胡艷雄、吳愛斌、師春甜等人改進了4-溴-5-硝基-1，8-萘酐的合成工藝［6］，而在氨萘非特分子結構中引入氨基磷酸酯的相關研究較少。本文以3-硝基-1，8萘酐為原料，先合成米托萘胺，再合成氨萘非特，然后將對氯苯甲醛、對氟苯甲醛和對甲基苯甲醛3 個化合物分別與氨萘非特和亞磷酸二乙酯反應，得到3 個目標化合物。整個實驗操作流程簡單，反應條件較溫和，產物易提純。
（一）儀器與試劑
1.儀器
主要儀器：SHB-IIIG 型臺式循環水式多用真空泵、R-1001VN 型旋轉蒸發儀（鄭州長城科工貿有限公司）；
85-1A 型磁力攪拌器、DF-101S 集熱試恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責任公司）；
Bruker AVANCE AV400超導核磁共振儀（瑞士布魯克公司）；
ATY224電子分析天平（原產地：菲律賓）；
KQ-500DE型數控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；
DHG—9070A 型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海精其儀器有限公司）。
2.試劑
主要試劑：芳香醛（購自北京伊諾凱科技有限公司）；
甲酸、三乙胺、無水乙醇、甲苯（購自桂林卓一生物科技有限公司）；
3-硝基-1，8-萘二甲酸酐、10%鈀碳、亞磷酸二乙酯、正庚烷（購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司）。所有試劑均為分析純。三乙胺、二氯甲烷在使用時經過干燥處理，其他試劑買回來后直接使用。
（二）實驗步驟
1.氨萘非特的合成
在125 mL 的封管中先投入0.30 g 的3-硝基-1，8-萘酐，加入4 mL的無水乙醇做溶劑，加入1.2 當量的氮氮二甲基乙二胺（0.13 g），將投好樣品的封管放到78℃的油浴鍋中反應1.5h，反應結束后將樣品冷卻至室溫，然后放在冰浴中繼續冷卻，待產物完全析出后抽濾，用10 mL正庚烷洗滌產物，得到2-［2-（二甲基氨基）乙基］-5-硝基-1H-苯并［de］異喹啉-1，3（2H）-二酮［7-8］。將上述產物投到125 mL 的封管中，并加入4mL 的無水乙醇做溶劑，接著再加入5當量的三乙胺、4.8 當量的甲酸和10%鈀碳，然后將封管放到80℃的油浴鍋中反應2h，反應結束后趁熱抽濾，濾液冷卻至室溫后放到冰浴中繼續冷卻，待產物完全析出后抽濾得氨萘非特［9］，其合成過程見圖3。
2.氨萘非特磷酸二乙酯類化合物的合成
將合成的氨萘非特投到125 mL的封管中，加入1.2 當量的芳香醛和2 當量的亞磷酸二乙酯，再加入10 mL的甲苯做溶劑，加熱到105℃，反應約6 h，減壓旋干，用二氯甲烷∶甲醇=15∶1的洗脫劑過硅膠柱，旋干得氨萘非特磷酸二乙酯類化合物，其合成過程見圖4。
圖4 氨萘非特磷酸二乙酯類化合物的合成過程
（三）化合物結構表征
1.目標化合物1
目標化合物1 的名稱為［2-（2-二甲基氨基）乙基-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并［de］異喹啉-5-基］氨基-（4-氯苯基）甲基磷酸二乙酯，產率為50.5%，黃色油狀物，結構式見圖5。
圖5 目標化合物1的結構式
核磁氫譜數據：1H-NMR（400 MHz，MeOD）δ 8.11（d，J=2.3 Hz，1H），8.03（d，J=7.1 Hz，1H），7.81（d，J=8.2 Hz，1H），7.62（dd，J=8.5，2.0 Hz，2H），7.47-7.41（m，1H），7.38（d，J=8.3 Hz，2H），7.20（d，J=2.2 Hz，1H），5.24（d，J=24.5 Hz，1H），4.18（m，J=8.5，5.4 Hz，4H），4.13-4.07（m，1H），4.03-3.96（m，1H），2.62（t，J=7.0 Hz，2H），2.33（s，6H），1.29（t，J=7.1 Hz，3H），1.23（t，J=7.1 Hz，3H）。HR-MS（m/z）（ESI）：calcd for C27H31ClN3O5P［M+K］+：582.1321；
found：582.1323。質譜圖如圖6所示。
圖6 目標化合物1質譜
2.目標化合物2
目標化合物2 的名稱為［2-（2-二甲基氨基）乙基-1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-苯并［de］異喹啉-5-基］氨基-（4-氟苯基）甲基磷酸二乙酯，產率為70.2%，橘紅色油狀物，結構式見圖7。
圖7 目標化合物2結構式
核磁氫譜數據：1H-NMR（400 MHz，DMSO）δ 8.32（d，J=2.4 Hz，1H），8.08（dd，J=7.2，0.9 Hz，1H），7.98-7.94（m，1H），7.68-7.59（m，3H），7.45（d，J=2.3 Hz，1H），7.39（dd，J=9.9，6.0 Hz，1H），7.18（t，J=8.8 Hz，2H），5.36（dd，J=24.1，9.9 Hz，1H），4.14-4.04（m，4H），3.99-3.92（m，1H），3.87-3.79（m，1H），2.46（t，J=6.8 Hz，2H），2.18（s，6H），1.17（t，J=7.0 Hz，3H），1.09（t，J=7.0 Hz，3H）。核磁碳譜數據：13C-NMR（101 MHz，DMSO）δ 163.75，163.50，160.51，146.15，146.02，133.29，132.37，131.92，130.38，127.30，126.11，122.92，122.59，121.77，121.24，115.20，114.99，110.45，62.85，62.61，56.58，53.78，52.26，45.46，37.59，16.35，16.16。HR-MS（m/z）（ESI）：calcd for C27H31FN3O5P ［M+H］+：528.2058；
found：528.2015。質譜圖如圖8所示。
圖8 目標化合物2質譜
3.目標化合物3
目標化合物3 的名稱為［2-（2-二甲基氨基）乙基-1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-苯并［de］異喹啉-5-基］氨基-（4-甲苯基）甲基磷酸二乙酯，產率為80.3%，黃色油狀物，結構式見圖9。
圖9 目標化合物3結構式
核磁氫譜數據：1H-NMR（400 MHz，MeOD）δ 8.06（d，J=2.4 Hz，1H），7.97（dd，J=7.2，0.9 Hz，1H），7.73-7.67（m，1H），7.51（dd，J=8.2，2.1 Hz，2H），7.36（dd，J=8.2，7.4 Hz，1H），7.21（d，J=8.1 Hz，2H），7.11（d，J=2.4 Hz，1H），5.13（d，J=24.0 Hz，1H），4.23-4.12（m，4H），4.08-3.99（m，1H），3.97-3.86（m，1H），3.32（m，J=3.3，1.6 Hz，1H），2.61（t，J=7.0 Hz，2H），2.38-2.28（m，9H），1.29（t，J=7.1 Hz，3H），1.20（t，J=7.1 Hz，3H）。核磁碳譜數據：13C-NMR（101 MHz，MeOD）δ 165.71，165.46，147.11，139.29，134.62，133.55，133.17，130.32，130.30，129.52，129.46，127.92，127.67，123.90，123.35，123.04，122.91，112.76，64.76，57.66，56.74，55.20，45.68，45.68，38.54，21.18，16.83，16.67。HR-MS（m/z）（ESI）：calcd for C27H31FN3O5P［M+H］+：524.2309；
found:524.2280。質譜圖如圖10所示。
圖10 目標化合物3質譜
本文實驗采用3-硝基-1，8-萘酐和氮氮二甲基乙二胺在乙醇環境中加熱得到中間產物米托萘胺，根據命名規則，原料中的3 號位硝基，變為米托萘胺5 號位硝基。再經過鈀碳還原5 位的硝基得到氨萘非特，氨萘非特繼續和亞磷酸二乙酯以及芳香醛在甲苯溶劑中合成氨萘非特磷酸二乙酯類化合物。整個實驗操作流程非常順利，化合物產率較高，但是得到的目標產物的穩定性不是很好，后續將進一步展開研究。
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