李后賓，黃貴蓮，姜紅芳
1.杭州市富陽區(qū)婦幼保健院 兒科，浙江 杭州 310000；
2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 康復(fù)科，浙江 杭州 310000
Miller-Fisher 綜合征（Miller-Fisher syndrome, MFS）是吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome, GBS）的一種變異型，臨床主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、腱反射減退、眼外肌麻痹[1]，而不能以腦脊液有無蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象來排除GBS及MFS的診斷，抗乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor,ACHR）抗體IgG陽性也不能認(rèn)為就是重癥肌無力（myasthenia gravis, MG），應(yīng)依據(jù)典型三聯(lián)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并結(jié)合臨床綜合分析作出臨床診斷MFS。筆者分析1 例以小腦性共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)表現(xiàn)的抗ACHR抗體IgG陽性的兒童MFS的臨床特點(diǎn)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，避免誤診。
患兒，女，2 歲3 個(gè)月。因“步態(tài)不穩(wěn)4 d”于2023年3月8日入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院康復(fù)科住院。患兒入院前4 d無明顯誘因出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，表現(xiàn)為行走時(shí)無法掌握平衡，走路搖晃，不能走直線，而呈曲線前進(jìn)，易摔倒，家長(zhǎng)未予重視，未予診治。隨著步態(tài)不穩(wěn)癥狀加重，雙手主動(dòng)抓物時(shí)伴震顫，遂至我院就診，家長(zhǎng)訴近期無明顯感染及疫苗接種史，入院以來精神、食欲欠佳，無惡心、嘔吐，無發(fā)熱，無頭痛。專科檢查：患兒會(huì)說短句，發(fā)音清晰，會(huì)聽從簡(jiǎn)單指令，會(huì)指認(rèn)五官及物品，會(huì)數(shù)數(shù)至10，會(huì)用手勢(shì)表達(dá)需求；
步態(tài)不穩(wěn)，易摔倒，不能走直線；
雙手精細(xì)活動(dòng)差，會(huì)主動(dòng)抓物，會(huì)將食物緩慢喂入口中，會(huì)搭積木，可拇食指對(duì)捏，會(huì)拿筆涂鴉，雙手以上操作時(shí)均伴有震顫；
醉酒步態(tài)。門診查頭顱CT提示未見明顯異常，為求進(jìn)一步治療而收入住院。既往史、個(gè)人史、出生史及家族史均無特殊。
入院查體：體溫：36.1 ℃，脈搏：110次/min， 呼吸：28 次/min，血壓：96/60 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa），神志清，精神可，無皮疹，瞳孔大小及對(duì)光反射均正常，雙側(cè)眼球活動(dòng)未受限，未見眼震， 無復(fù)視，心肺腹檢查未見異常，四肢肌力V－級(jí)，四肢肌張力稍低，肢體感覺存在，頸軟無抵抗，克尼格征陰性，雙側(cè)膝腱反射（++），雙側(cè)跟腱反射（-），雙側(cè)巴彬斯基征（+），踝陣攣（-），指鼻試驗(yàn)（+），閉目難立征（+）。
輔助檢查：入院后完善相關(guān)檢驗(yàn)：常規(guī)檢查：尿常規(guī)、血常規(guī)（五分類）+異淋，超敏CRP測(cè)定、 血?dú)?電解質(zhì)+乳酸+葡萄、凝血譜檢查、生化五類+鐵蛋白、銅藍(lán)蛋白、乙肝定量、HIV、梅毒、丙肝、糞常規(guī)等均未見明顯異常，抗鏈球菌溶血素O測(cè)定（antistreptolysin O, ASO）、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor, RF）測(cè)定無殊，抗核抗體20項(xiàng)未見明顯異常；
病原學(xué)檢查：MP+CP抗體測(cè)定、HSVI型II型抗體測(cè)定、EB病毒DNA、EB病毒抗體五項(xiàng)檢測(cè)、呼吸道病原體核酸13聯(lián)檢：鼻病毒（rhino virus, RhV）陽性（+）；
腦脊液檢查：入院當(dāng)天腦脊液常規(guī)檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.0×106/L，腦脊液生化、單純皰疹病毒II型DNA測(cè)定、腸道病毒三聯(lián)檢 測(cè)、EB病毒DNA測(cè)定、腦脊液培養(yǎng)均未見明顯異常，未見蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，見表1；
免疫檢查：神經(jīng)節(jié)苷脂抗體（24項(xiàng)定性，血清）檢測(cè)提示陰性，寡克隆區(qū)帶（oligoclonal band, OCB）5項(xiàng)檢測(cè)（血清+腦脊液）：腦脊液中OCB陽性；
血腦屏障功能正常；
免疫參數(shù)分析正常；
Reiber直方圖分析IgG正常，有IgA鞘內(nèi)合成（24.0%），IgM鞘內(nèi)合成（74.0%），自身免疫性腦炎自身抗體譜檢測(cè)6項(xiàng)（腦脊液）結(jié)果示陰性，自身免疫性腦炎自身抗體譜檢測(cè)6項(xiàng)（血清）結(jié)果示陰性。血尿遺傳代謝性疾病圖譜檢測(cè)未見異常。
表1 兩次入院腰椎穿刺檢查結(jié)果
普通心電、無筆腦電圖、骨盆正位、肝胰脾腎、心臟彩超、左室功能均未見明顯異常，MR頭顱平掃檢查示：左側(cè)橫竇部位不均勻條狀異常信號(hào)，必要時(shí)對(duì)比增強(qiáng)磁共振靜脈血管成像（contrast enhanced magnatic resonance venography, CEMRV）進(jìn)一步檢查，鼻竇黏膜偏厚。電生理檢查見被檢近端肌呈肌病表現(xiàn)。CE-MRV檢查未見明顯異常。視頻腦電圖示正常腦電圖。
因患者入院時(shí)存在共濟(jì)失調(diào)，肢體震顫伴肌張力減低、腱反射減弱，結(jié)合輔助檢查結(jié)果，初步診斷為急性小腦炎，予地塞米松3 mg（3月9日至3月14日）抗炎、阿昔洛韋0.11 g（3月9日至3月20日）抗病毒治療，患兒癥狀加重，繼予以甲強(qiáng)龍0.12 g/d 沖擊治療（3月14日至3月18日），后予甲強(qiáng)龍片6 mg 早、4 mg晚維持治療（3月19日起），四肢震顫明顯減輕，可扶腋下走，不能獨(dú)站，住院15 d后（3月23日）好轉(zhuǎn)出院。
出院10 d后（2023年4月3日）患兒開始出現(xiàn)雙眼內(nèi)斜視，右眼明顯，肢體震顫，不能站穩(wěn)及行走，無晨輕幕重現(xiàn)象，于2023年4月3日再次入院，查體患者神志清楚，無意識(shí)障礙，語速較慢，四肢肌力IV級(jí)，四肢肌張力稍低，雙側(cè)膝腱反射（-），雙側(cè)跟腱反射（-），雙側(cè)巴彬斯基征（+），踝陣攣（-），指鼻試驗(yàn)（+），閉目難立征（+）。復(fù)查腦脊液常規(guī)、生化、培養(yǎng)未見明顯異常，未見蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，見表1。復(fù)查腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陰性；
抗ACHR抗體IgG陽性。
復(fù)查MRI頭顱平掃未見明顯異常改變。下胸髓、腰骶髓MRI平掃未見異常征象，但見右側(cè)腰大肌前緣團(tuán)塊影，建議進(jìn)一步檢查。肌電圖示重復(fù)神經(jīng)電刺激（-），所檢部分肌神經(jīng)傳導(dǎo)速度輕度減慢，不伴有潛伏期延長(zhǎng)和傳導(dǎo)速度減慢。
患兒雙眼內(nèi)斜視、共濟(jì)失調(diào)和腱反射減弱，符合經(jīng)典MFS臨床表現(xiàn)，診斷為MFS，予丙種球蛋白 1 g/（kg·d）靜滴（4 月5 日至4 月6 日），甲強(qiáng)龍 0.18 g/d沖擊治療（4月5日至4月9日），繼予甲潑尼龍片（美卓樂）6 mg bid口服維持治療，并予補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣對(duì)癥支持治療；
患兒抗ACHR抗體陽性，予新斯的明試驗(yàn)陰性，且患兒無晨輕幕重現(xiàn)象，故不支持MG診斷。
靜脈注射人免疫球蛋白（human immumoglobulin for intravenous injection,IVIG）及甲強(qiáng)龍沖擊治療后，患兒雙眼內(nèi)斜視較前好轉(zhuǎn)，能獨(dú)走，不穩(wěn)，雙手精細(xì)活動(dòng)較前好轉(zhuǎn)，四肢肌張力稍低，四肢偶有震顫，四肢肌力IV級(jí)，雙側(cè)膝腱反射（+），雙側(cè)跟腱反射（+），雙側(cè)巴彬斯基征（-），踝陣攣（-），指鼻試驗(yàn)（-），閉目難立征（-），余神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。因患者癥狀逐步改 善，2023 年4 月14日予出院帶藥美卓樂鞏固治療，門診定期隨訪。出院半個(gè)月后（2023年5月1日）門診隨診時(shí)，患兒自覺癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)查體基本正常，告知停美卓樂治療，2023年5月15日門診復(fù)診，患兒無異常臨床表現(xiàn)，疾病痊愈；
2023年9月11日電話回訪，家屬訴患兒一般情況可，無異常表現(xiàn)。
多數(shù)研究認(rèn)為MFS為GBS的變異型類型或特殊形式[2]，亞洲國(guó)家中MFS占GBS的15%～25%，明顯高于西方國(guó)家的1%～7%[3]，其總體發(fā)病率為1/10～2/10萬。病因不明，可能與體內(nèi)的自身抗體有關(guān)，如抗GM1抗體或抗GQ1b抗體，自身抗體攻擊外周神經(jīng)髓鞘，從而導(dǎo)致急性的神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)麻痹及紊亂。病理特征為腦干的腦神經(jīng)核體功能缺損，如上腦神經(jīng)核體功能異常，則會(huì)有眼球運(yùn)動(dòng)麻痹或運(yùn)動(dòng)失調(diào)等現(xiàn)象，如下腦神經(jīng)核體受損，則會(huì)有吞咽功能異常。MFS往往急性起病，青壯年多見，且男性發(fā)病率是女性的2倍[4]。臨床主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、腱反射減退或消失、眼外肌麻痹，多數(shù)患者起病前有感染，也可無明顯誘因。此例患兒起病前無明確前驅(qū)感染史，以共濟(jì)失調(diào)、肌張力減低、腱反射減弱為首發(fā)癥狀，予IVIG及甲潑尼龍免疫治療后，臨床癥狀得到一定改善，容易誤診為急性小腦炎；
患兒周圍神經(jīng)電生理檢查提示被檢近端肌呈肌病表現(xiàn)，易認(rèn)為是肌源性疾病，但脫髓鞘性神經(jīng)病時(shí)，病變可不規(guī)則地分布在周圍神經(jīng)的遠(yuǎn)端及近端，可有近端肌病表現(xiàn)，病變可自肢體近端或遠(yuǎn)端開始，病情發(fā)展也可肢體遠(yuǎn)端向近端。后期在原有癥狀基礎(chǔ)上出現(xiàn)雙眼內(nèi)斜視，逐漸表現(xiàn)出MFS三聯(lián)征：共濟(jì)失調(diào)、腱反射減退、眼外肌麻痹。待抗ACHR抗體IgG陽性結(jié)果出來后，因抗ACHR抗體是MG的主要自身抗體，總陽性率為63%～90%，抗體滴度基本上與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，說明患者患有重癥肌無力等疾病的可能性會(huì)逐漸上升[5]，但患兒臨床上無晨輕幕重現(xiàn)象，予新斯的明試驗(yàn)陰性，進(jìn)而排除MG診斷，而且病程中始終未出現(xiàn)意識(shí)障礙，結(jié)合肌電圖、頭顱MRI等檢查，最終診斷MFS，說明MFS診斷必需以臨床癥狀為主，抗體檢測(cè)及神經(jīng)電生理檢查作為輔助支持[6]，而且2014年GBS專家組將眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失或減弱作為MFS最新診斷標(biāo)準(zhǔn)的核心臨床特征[7]。GBS患者中常見腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，本例患者兩次腦脊液檢查均未見蛋白-細(xì)胞分離，故診斷MFS時(shí)無腦脊液蛋白-細(xì)胞分離不能排除MFS診斷，應(yīng)依據(jù)MFS典型三聯(lián)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和反射減弱或消失，并結(jié)合臨床綜合分析，避免誤診[8]。MFS可合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，MFS患兒重疊PCB-GBS、BBE、GBS的概率為50%，一般發(fā)生在癥狀起始后10 d內(nèi)，臨床醫(yī)師需要注意時(shí)間窗，并合理調(diào)整用藥[9]。
本例MFS患兒抗ACHR抗體IgG陽性，而抗ACHR抗體是MG患者的標(biāo)志性自身抗體，約90%的MG患者抗ACHR抗體陽性，MFS和MG均為自身免疫性疾病，均可產(chǎn)生針對(duì)周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭的幾種不同抗原的自身抗體，兩疾病抗體表達(dá)之間可能具有相關(guān)性[10]，抗ACHR抗體IgG在MFS患者和MG患者之間都可表達(dá)陽性， 提示兩者具有共同的免疫發(fā)病機(jī)制，可能是一個(gè)免疫表達(dá)的連續(xù)譜，MFS和MG可以表現(xiàn)為中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)受累的各種組合。楊靖等[11]報(bào)道了1例誤診為MG的MFS，強(qiáng)調(diào)可通過新斯的明試驗(yàn)和疲勞試驗(yàn)等進(jìn)行鑒別。
MFS呈相對(duì)良性病程，預(yù)后較好，早期給予血漿置換及IVIG治療效果好，但由于血漿置換操作復(fù)雜、不良反應(yīng)多，故免疫球蛋白治療成為MFS最重要的治療手段。激數(shù)可抑制炎性反應(yīng)，減輕神經(jīng)根水腫，免疫球蛋白治療時(shí)可配合使用糖皮質(zhì)激素治療。該患兒基本痊愈，說明MFS是一種預(yù)后良好的疾病[12]，王志麗等[13]認(rèn)為免疫球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可加快MFS患者意識(shí)障礙的恢復(fù)，針對(duì)早期出現(xiàn)意識(shí)障礙的患者，可改善預(yù)后。
本例患兒抗ACHR抗體IgG陽性提示ACHR抗體可在MFS患者和MG患者共同表達(dá)，腰穿檢查結(jié)果在疾病的排除診斷方面不典型，尤其不能認(rèn)為蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象是GBS的特征支持而排除GBS及MFS的診斷。血清抗體檢測(cè)有非常重要的診斷價(jià)值，但獲得結(jié)果需要一定的時(shí)間，而且結(jié)果陰性也不應(yīng)排除MFS可能，因此，臨床診斷MFS綜合征不能過于依賴輔助檢查，必須以典型的三聯(lián)征作為重要診斷依據(jù)：眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、反射減低或消失，否則容易導(dǎo)致診治延遲甚至誤診。部分MFS患兒臨床癥狀復(fù)雜多變且不典型，早期臨床癥狀、體征可與腦干腦炎、GBS發(fā)生部分重疊，比較容易發(fā)生誤診，通過本例患兒的臨床特點(diǎn)，可以看出腦脊液檢查、神經(jīng)電生理檢查及免疫抗體檢測(cè)等輔助檢查只能作為支持診斷，不能作為排除標(biāo)準(zhǔn)[14]。
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