席 宇, 申光煥,3*, 崔琳琳, 王藝儒, 邢志華, 張雪琪
(1. 哈爾濱商業大學 藥學院,黑龍江 哈爾濱 150076; 2. 黑龍江省預防與治療老年病藥物研究重點實驗室,黑龍江 哈爾濱 150076; 3. 哈爾濱商業大學藥物研究所博士后科研工作站,黑龍江 哈爾濱 150076)
苦參堿衍生物主要包括苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿和槐定堿等生物堿,其化學結構歸屬于喹諾嗪類生物堿,如圖1所示。苦參堿分子式為C15H24N2O,具有獨特的雙喹啉四環結構,其由2個不對稱的喹啉片段組成,包括(A/B)喹啉和(C/D)喹啉環體系[1]。苦參堿有4個立體碳中心,擁有16個立體異構體,于1889年首次從苦參的根中分離出來,并確認了其結構[2]。研究表明,苦參堿具有多種藥理活性,例如抗腫瘤[3-8]、抗心律失常[9]、抗糖尿病[10]、抗炎[11]、免疫抑制[12]、抗病毒[13-14]、抗菌[15]、抗寄生蟲[16]、抗纖維化[17]和神經保護[18]等。其中,抗腫瘤活性最為突出,以苦參堿為主研發的復方苦參注射液(Compound Kushen Injection, CKI)已經成為我國臨床廣泛使用的藥物[19],對癌癥治療有很好的療效,但其存在長時間使用會造成肝腎損傷的缺陷。隨著科技的不斷發展,個體化治療比傳統的化療效果好,并且靶向治療技術日益成熟。因此,尋找高效低毒且價格低廉的新型靶向藥物是研究者們追求的目標。苦參堿類衍生物因其成藥潛力而被認為是進一步修飾的理想先導化合物,這類衍生物有獨特的支架結構、簡單的分子結構以及高溶解性等多種類藥性質,使其在藥物研究領域備受關注。近幾年,藥物專家通過對苦參堿結構修飾,改善了苦參堿脂水分配系數,提高了苦參堿的活性,并在過去幾年取得了長足的進步。本文以苦參堿類衍生物在13-位,14-位,15-位及D環開環4個方面的結構修飾為切入點對近幾年的成果進行綜述,為研發具有高效低毒的新型苦參堿類藥物提供參考。
圖1 苦參堿類衍生物的結構
研究發現,苦參堿水溶性強,脂溶性差。為了提高苦參堿脂溶性,通常在13-位進行結構修飾。2021年,WUANG等[20]以苦參堿為原料合成了22種苦參堿衍生物(圖2,1a～1v),初步篩選了22種新合成的化合物在3種人肝癌細胞(Hep3B、 HCC-LM3和Bel-7404細胞系)中的細胞活性,并以苦參堿和槐果堿為陽性對照。結果表明,22種苦參堿衍生物都顯示出較高的抗腫瘤效果,IC50值比苦參堿低17～262倍。其中化合物1v有明顯的抗腫瘤效果,IC50值為2.80～3.10 μmol/L,比苦參堿低269～382倍。研究表明,化合物1v通過誘導G1細胞周期阻滯和抑制LM3細胞遷移發揮其抗腫瘤活性。二硫代氨基甲酰基(NH2CS2H)的引入顯著增強了抗增殖活性,氨基含有雙取代基時的抗細胞增殖活性弱于含單取代基。較為明顯地是,環上有氮原子時,化合物活性明顯增強。當氨基二硫代甲酸酯(NH2C(S)SCH3)直接連接到1v雜環結構上時,化合物的抗腫瘤活性顯著提高。
圖2 化合物1a～1v苦參堿的13-位結構修飾路線
2020年,劉超[21]發現硫代苦參堿衍生物13-氨甲基-18-硫代苦參堿(C16H27N3S)具有體內外抗骨質疏松活性,因此利用分子對接技術,與抗骨質疏松靶點核糖體蛋白RPS5進行了分子模擬對接,對接結果顯示,13-二硫代氨甲基甲酸芐酯-18-硫代苦參堿(C24H33N3S3)最優。接著,以槐果堿為原料,合成了13-二硫代氨甲基甲酸芐酯-18-硫代苦參堿化合物2(圖3)。結果顯示,化合物2對2種細胞均有明顯的破骨細胞分化抑制活性,化合物2在破骨細胞BMMC和RAW264.7的IC50分別為2.94 μmol/L和2.07 μmol/L。當化合物2濃度在4.00 μmol/L時,化合物2對破骨細胞功能顯示出明顯的抑制作用。
圖3 化合物2苦參堿13-位結構修飾路線
2019年,戴航等[22]以槐果堿為原料合成10種13-位含有羥乙胺基(C2H7NO)的苦參堿衍生物(圖4),分別為13-(N-磺酰基)羥乙胺苦參堿(3a～3d)和13-(N-芐基)羥乙胺苦參堿(3e～3j)。同時篩選了這10種新化合物在肝癌細胞HepG2和宮頸癌細胞Hela中的細胞活性,并以苦參堿和槐果堿作為陽性對照。實驗結果顯示,化合物3f在肝癌細胞HepG2和宮頸癌細胞Hela中均顯示出了很好的活性,其IC50值分別78.70 μmol/L和78.00 μmol/L,活性優于陽性對照槐果堿和苦參堿。通過對肝癌細胞HepG2的數據分析,化合物(3e～3j)強于陽性藥苦參堿和槐果堿的體外抗腫瘤活性。對宮頸癌細胞Hela的數據分析,化合物(3a,3e～3j)均強于陽性藥苦參堿和槐果堿的體外抗腫瘤活性,其中化合物3f對于2種腫瘤細胞均有較好的活性。研究表明,苦參堿13-位引入芐基增加了與拓撲異構酶I的親和力,使苦參堿具有較好的生物活性。
圖4 化合物3a～3j苦參堿13-位結構修飾路線
2017年,付奔等[23]以槐果堿為原料合成了9個13-酰胺基取代苦參堿衍生物(圖5,4a～4i)。采用人肝癌細胞株,小鼠黑色素瘤細胞株做活性實驗,用苦參堿和氧化苦參堿作陽性對照。結果顯示,新合成的9種苦參堿衍生物對這2種腫瘤細胞都具有很強的抑制活性,化合物4b和4e對人肝癌細胞抑制率分別為73.2%、 58.7%,抑制活性較強。化合物4b和4e抗增殖活性增強,優于陽性對照藥苦參堿和氧化苦參堿。研究發現,苯的鄰位或間位引入氯原子或溴原子弱吸電子基團,能使新合成的化合物的抗腫瘤活性顯著增強。
圖5 化合物4a～4i苦參堿13-位結構修飾路線
2021年,姜文泰等[24]以苦參堿為原料合成了12個新型的嘧啶并苦生堿衍生物(圖6,5,6a～6k),篩選了這12種新合成化合物在人子宮頸癌HeLa和人乳腺癌MCF-7中的細胞活性,并用順鉑作為陽性對照。研究發現,大部分化合物表現出比陽性對照藥更強的抑制人宮頸癌HeLa和人乳腺癌MCF-7細胞的增殖活性,且優于苦參堿。化合物6h對人乳腺癌MCF-7的抑制活性最好,其IC50值為3.65 μmol/L,與順鉑3.51 μmol/L效果相似。化合物5對人子宮頸癌HeLa能產生較強的抑制活性,其IC50值為4.57 μmol/L,弱于順鉑3.65 μmol/L。研究結果表明,間三氟甲基苯甲酰基引入后,6h可以抑制MCF-7細胞的增殖活性。
圖6 化合物5和化合物6a～6k苦參堿14-位結構修飾路線
2018年,LI等[25]用槐定堿為先導化合物,設計合成了23個吲哚類苦參堿衍生物。用肝癌細胞HepG2細胞系做體外細胞活性實驗,喜樹堿做陽性對照藥。結果表明,在23種化合物中都顯示出對肝癌細胞HepG2有效的抗增殖活性,其IC50值均小于10 μmol/L。化合物7w對HepG2細胞的IC50值為0.92 μmol/L,在所有新合成化合物中活性最優,優于IC50值為1.36 μmol/L的喜樹堿。
接著,用7w對5種癌細胞系SMMC-7721、 Hela、 CNE1、 CNE2和MCF-7做進一步研究。結果發現,化合物7w的IC50值在1.32 μmol/L～1.89 μmol/L范圍內,遠低于槐定堿。實驗結果表明,化合物7w對5種癌細胞均有抑制作用。在14-位上引入N-芐基吲哚基團后,槐定堿有明顯的抗腫瘤活性(圖7)。
2018年,HUANG等[26]研究發現苦參堿具有抗病毒作用,用苦參堿半合成了12種苦參堿衍生物(圖8),分別為14-甲酰基-15-芳氧基/甲氧基苦參堿(8a～8j)和14-芳氧甲基苦參堿(8k,8l)。用AZT為陽性對照,和對照相比,所有苦參堿衍生物均表現出抑制性能,化合物8c,8e～8g和8j具有較強的抗HIV-1活性,EC50(50%有效濃度)分別為15.41 μg/mL、 10.52 μg/mL、 2.75 μg/mL、 5.40 μg/mL和1.79 μg/mL,治療指數(TI)值分別為13.0、 19.0、 33.7、 14.5和98.2。化合物8j具有較好的抗HIV-1活性,EC50(50%有效濃度)為1.79 μg/mL,治療指數(TI)為98.2,抗HIV活性最好。研究發現,苯環上的甲基和萘環上的14-甲酰基苦參堿-15-氧的位置對其活性有重要影響。
圖8 化合物8a～8l苦參堿14-位結構修飾路線
2021年,WEI等[27]用苦參堿為原料設計并合成了8個含噻吩基團的苦參堿衍生物(圖9,9a～9h)。檢測8種化合物對鼻咽癌(NPC)細胞系(CNE2、 HONE1和HK-1)和順鉑耐藥鼻咽癌細胞CNE2/CDDP的細胞活性。結果表明,化合物9f在NPC和NPC/CDDP耐藥細胞中表現出最顯著的增殖抑制效果,其IC50值在30 μmol/L到100 μmol/L之間,說明化合物9f比母體化合物苦參堿擁有更好的抗增殖作用。為了進一步研究,以BCL-W為靶點進行分子對接實驗,對接結果表明,化合物9f對BCL-W親和力最強,由此可見,化合物9f可能通過抑制抗凋亡蛋白BCL-W發揮作用。
圖9 化合物9a～9h苦參堿15位結構修飾路線
2019年,敬德旺等[28]用苦參堿為原料藥合成了9種新型的15-N-取代苦參堿亞胺衍生物(圖10,10a～10i),篩選了9種新化合物在人肝癌細胞HepG2和人宮頸癌細胞HeLa中的細胞活性,并以喜樹堿為陽性對照藥。結果顯示,化合物10d對人肝癌細胞HepG2和人宮頸癌細胞HeLa的IC50值為11 μmol/L和23 μmol/L,化合物10e對人肝癌細胞HepG2和人宮頸癌細胞HeLa的IC50值小于50 μmol/L。研究發現,在苦參堿15位引入N-4-聯苯基團的化合物10d和N-4-苯氧基苯基團10e對HepG2和HeLa的抑制活性有顯著提高,具有進一步研究價值。
圖10 化合物10a～10i苦參堿15-位結構修飾路線
2021年,張曉雯等[29]以苦參堿為原料,經水解開環合成了9個1,2,3-三氮唑類苦參堿衍生物(圖11,13a～13i)。選用人宮頸癌細胞HeLa、人乳腺癌細胞MCF-7和人肝癌細胞HepG2做體外抗腫瘤活性實驗,并用苦參堿和依托泊苷做陽性對品。研究結果表明,化合物13h對MCF-7腫瘤細胞表現出良好的活性,抑制率為18.2%,且活性優于對照品化合物苦參堿。化合物13g對人肝癌細胞HepG2有較好的抗腫瘤活性,抑制率為65.6%,優于陽性對照化合物。
圖11 化合物13a～13i苦參堿D環開環結構修飾路線
2016年,WU等[30]分別以苦參堿為原料合成了17種帶有苯并-α-吡喃酮結構苦參堿衍生物(圖12,14a～14q)。同時,選用A549(肺癌細胞)、MCF-7(乳腺癌細胞)、SGC-7901(胃癌細胞)和Bel-7402(肝細胞癌細胞)4種細胞系進行活性測試。實驗結果表明,大部分衍生物對腫瘤細胞的抑制作用增強,其IC50值是苦參堿的15～484倍。其中化合物14i活性最優,對4種細胞系的IC50值分別為8.10μmol/L、 7.30 μmol/L、 9.40 μmol/L和7.60 μmol/L。研究人員選用化合物14i對肺癌進行深入研究,實驗結果發現,化合物14i可通過上調P27,下調CDK4和cyclinD1,減弱PI3K/AKT/mTOR通路,誘導肺癌細胞G1周期阻滯和自噬,以有效抑制肺癌細胞增殖。
圖12 化合物14a～14q苦參堿D環開環結構修飾路線
本文綜述了167種苦參堿衍生物及藥理活性,多數圍繞抗腫瘤方向展開。并找到抗腫瘤活性優良的硫代苦參堿,13-羥乙胺苦參堿,13-酰胺基取代苦參堿,含噻吩基團的苦參堿,苯并-α-吡喃酮結構的苦參堿衍生物。另外,研究發現:苦參堿衍生物也具有生物殺蟲活性。目前,雖然合成了大量的苦參堿衍生物,但其活性仍然停留在體外活性實驗階段,其水溶性強而脂溶性差的特性亟待解決。苦參堿衍生物通常需要經過多步的合成反應,合成成本相對較高且制備工藝復雜。一些苦參堿衍生物容易被氧化或降解,藥物的穩定性較差,毒副作用明顯。苦參堿類衍生物因其眾多的藥理活性以及成藥潛力引起了廣大學者的關注。為了改善苦參堿衍生物的藥理活性和穩定性,通過拼合原理對苦參堿13位,14位和15位D環進行結構修飾,增加脂溶性基團,改善脂溶性,提高生物利用度。苦參堿類衍生物具有多種作用機制,有巨大的挖掘潛力。近幾年,人工智能在生物醫藥行業快速發展,解決了傳統藥物開發過程中存在的高成本和低效率問題。通過計算機輔助藥物設計[31]篩選具有高效低毒特異性靶標,作用時間久的新型苦參堿類藥物,可提高藥物的安全性和有效性。
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