中圖分類號 R944文獻標志碼 A文章編號 1001-0408（2019）23-3307-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.25
摘 要 目的：總結(jié)海藻酸鈉及其衍生物在生物醫(yī)藥中的應用進展，為其臨床應用與開發(fā)提供參考。方法：以“海藻酸鈉”“衍生物”“組織工程”“介入治療”“緩釋”“靶向”“載體”“Alginate”“Derivative”“Tissue engineering”“Intervention”“Control release”“Target”“Delivery”等為關鍵詞，組合查詢1990年1月-2019年4月在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、ScienceDirect、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，歸納海藻酸鈉衍生物的種類，并從藥物遞送、創(chuàng)面修復、組織工程、介入治療等4個方面總結(jié)海藻酸鈉及其衍生物在生物醫(yī)藥中的應用進展。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關文獻13 387篇，其中有效文獻63篇。海藻酸鈉衍生物包括基團衍生物（乙酰化衍生物、磷酸化衍生物、硫酸化衍生物）和接枝共聚物。在藥物遞送方面，海藻酸鈉及其衍生物可作為緩控釋藥物載體、生物大分子載體、靶向給藥載體遞送藥物;在創(chuàng)面修復方面，海藻酸鈉及其衍生物可被開發(fā)為各類醫(yī)用敷料，達到止血、抗菌、促進創(chuàng)面愈合等效果;在組織工程方面，海藻酸鈉及其衍生物可作為細胞微囊化載體或支架材料，為細胞提供生長支撐的同時還可遞送生物活性分子，在軟骨、硬骨、皮膚組織修復方面應用廣泛;在介入治療方面，海藻酸鈉及其衍生物可將血管栓塞介入治療和靶向藥物治療相結(jié)合，實現(xiàn)藥物局部富集，增強療效。臨床上海藻酸鈉通常被制成水凝膠進行應用，但存在機械強度差、對疏水性分子負載量低、降解不易控制等缺點，通過乙酰化、磷酸化、硫酸化等形成相應的衍生物可擴大其應用范圍，但海藻酸鈉及其衍生物的應用仍然存在一些問題，如其力學性能和生物相容性還有待提高、產(chǎn)生的細胞毒性仍需降低，因此，在后續(xù)研究中還需深入挖掘海藻酸鈉及其衍生物的應用潛能和安全性，為其臨床應用提供依據(jù)。
關鍵詞 海藻酸鈉;衍生物;載體;藥物遞送;創(chuàng)面修復;組織工程;介入治療
海藻酸鈉是一種天然多糖，是從褐藻類的海帶或馬尾藻中提取碘和甘露醇之后的副產(chǎn)物，主要由β-D-甘露糖醛酸（M單元）與α-L-古洛糖醛酸（G單元）2種單元結(jié)構(gòu)組成，并依靠β-1，4-糖苷鍵連接形成不同比例的GM、MM和GG片段從而組成共聚物[1]。海藻酸鈉可吸水膨脹形成水凝膠，孔徑約為5 nm，大多數(shù)藥物和蛋白質(zhì)都可從凝膠中擴散釋放，粒徑較大的DNA分子、抗體等可通過凝膠降解釋放;海藻酸鈉形成水凝膠后機械性能變差，其機械強度和壓縮模量隨著G單元比例以及G單元長度的增加而增加[2]。M單元含量高的海藻酸鈉被認為會引發(fā)免疫反應，但有研究表明[3]，天然海藻酸鈉中的污染物更有可能引起免疫反應。為保障海藻酸鈉的安全性，可通過細菌合成更高純度并且具有明確單體組成的海藻酸鈉[4]。
海藻酸鈉是陰離子聚合物，可與陽離子形成離子鍵，如可與Ca2+、Ba2+、Sr2+、Fe2+等形成離子交聯(lián)凝膠，其中Ca2+的安全性高，且價格低廉，因此CaCl2是最常用的離子交聯(lián)劑[5];另外，Ba2+也常與海藻酸鈉制備的水凝膠，其強度高于Ca2+[6]。
海藻酸鈉在人體內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定，類似于人體細胞外基質(zhì)，具有較好的生物相容性[7-8]，可降解為無毒且不參與機體代謝的多糖[9]，產(chǎn)量豐富、廉價易得。臨床應用中，常根據(jù)給藥方式、給藥目的等對海藻酸鈉進行改性或衍生化，使其應用更廣。基于此，為了更加深入地了解海藻酸及其衍生物的應用前景，以及為其后續(xù)開發(fā)與臨床應用提供參考依據(jù)，筆者以“海藻酸鈉”“衍生物”“組織工程”“介入治療”“再生醫(yī)學”“緩釋”“靶向”“載體”“Alginate”“Derivative”“Tissue engineering”“Intervention”“Control release”“Target”“Delivery”等為關鍵詞，組合查詢1990年1月-2019年4月在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、ScienceDirect、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻。結(jié)果，共檢索到相關文獻13 387篇，其中有效文獻63篇。現(xiàn)就文獻查詢結(jié)果歸納海藻酸鈉衍生物的種類，并從藥物遞送、創(chuàng)面修復、組織工程、介入治療等4個方面總結(jié)海藻酸鈉及其衍生物在生物醫(yī)藥中的應用進展，以期為海藻酸鈉的開發(fā)與臨床應用提供參考。
1 海藻酸鈉衍生物
1.1 基團衍生物
海藻酸鈉的基團衍生物可分為乙酰化衍生物、磷酸化衍生物、硫酸化衍生物和氧化衍生物等。
1.1.1 乙酰化衍生物 部分和完全乙酰化的海藻酸鈉被用作探究藻酸鹽離子交聯(lián)凝膠螯合結(jié)構(gòu)的工具，相關研究證明，Ca2+可協(xié)同2個羧基以及同一多糖單位上的2個羥基螯合形成離子交聯(lián)凝膠[10]。閆煥新[11]通過建立缺碘小鼠模型，研究了以乙酰化海藻酸鈉-碘復合物為補碘劑制備的碘鹽的補碘效果，結(jié)果表明，乙酰化海藻酸鈉-碘復合物補碘效果優(yōu)于無機補碘劑KI和KIO3。
1.1.2 磷酸化衍生物 有關海藻酸鹽磷酸化衍生物的研究目前正處于起步階段。Coleman RJ等[12]在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中制備海藻酸鈉懸浮液，采用尿素/磷酸試劑與其進行非均相反應得到磷酸化的藻酸鹽（PAlg），以評價其誘導骨骼中羥基磷灰石（HAP）成核和生長的能力。磷酸可使PAlg的分子量降低至原藻酸鹽的1/4，導致PAlg無法與Ca2+交聯(lián)，將未反應的海藻酸鈉與PAlg混合后再與Ca2+交聯(lián)后，得到的共混物凝膠與Ca2+交聯(lián)更穩(wěn)定，說明磷酸鹽離子參與了鏈間交聯(lián)，導致磷酸化藻酸鹽誘導HAP生成的能力降低。但存在于凝膠內(nèi)部、尚未與Ca2+發(fā)生交聯(lián)的磷酸基團仍具備誘導能力，PAlg誘導HAP生成能力仍需進一步研究。