李燕娟 張連生 李莉娟
再生障礙性貧血是一種以全血細胞減少為特征的造血衰竭性疾病，有出血和感染的風險。根據疾病的嚴重程度，可分為重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）和非重型再生障礙性貧血（non-severe aplastic anemia，NSAA）[1]，而SAA 起病急、進展快、病死率高[2]。盡管SAA 的發病機制尚未完全闡明，但最有力的證據表明，其機制與異常的免疫激活導致造血干細胞和祖細胞顯著減少有關[3]。近年來，隨著對SAA治療的深入研究，患者的生存得到大幅度改善，臨床上促進SAA 患者造血功能盡快恢復成為當下研究的熱點。
1.1 經典免疫抑制療法
SAA 是一種非惡性血液病，其發病機制是由免疫機制異常及與其他異常共同引起的，而免疫機制異常起著重要的作用[4]。隨著SAA 免疫機制研究不斷深入，免疫抑制療法（immunosuppressive therapy，IST）在SAA 治療中取得了較大進展，IST 治療后血細胞計數的恢復是免疫介導發病機制最直接的證據[5]。
聯合使用抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）與環孢素（ciclosporin，CsA）為經典IST。ATG 主要是通過補體依賴的細胞毒作用和誘導細胞凋亡，逆轉SAA 患者中T 細胞免疫介導機制，恢復和重建患者造血功能。CsA 則選擇性地作用于T細胞亞群，通過阻斷白細胞介素（interleukin，IL）-2受體表達，從而阻斷細胞毒性T 細胞的活化，起到免疫抑制的作用。ATG 聯合CsA 治療SAA 的療效明顯優于單用ATG 或CsA，出現血液學反應更為迅速、復發率更低。近年來國際上普遍推薦的標準IST 方案治療有效率已提高到70%～80%，長期生存率達80%以上[6]。
SAA 患者接受IST 治療后，靶向骨髓中造血干細胞和祖細胞的自身反應性T 細胞被消除，造血功能得到恢復。然而，因IST 起效時間晚，造血功能常在治療后2～3 個月才開始恢復，長期粒細胞缺乏導致感染發生率增高，而患者也往往死于感染[7]。另外，ATG 劑型與患者預后明顯相關。研究表明，與兔源性ATG（rATG）相比，馬源性ATG（hATG）治療后的總緩解率及總生存率更高[8-9]，原因可能跟rATG具有更強和更持久的免疫抑制作用有關。另有研究表明，與接受3.50～3.75 mg/（kg·d）rATG 治療的患者比較，接受3 mg/（kg·d） rATG 治療6 個月（54.9%比60.2%，P=0.30） 和12 個月（60.1% 比69.9%，P=0.049）的患者總緩解率更高，認為將3 mg/（kg·d）rATG 作為SAA 的一線治療是可行有效的，且在治療過程中緩慢減少CsA 的劑量可降低復發率[10]。同時一項研究也顯示出rATG 與hATG 治療SAA 患者的總生存率和總緩解率相當[11]。
盡管IST 治療后患者生存率得到極大改善，但IST 初次使用仍有30%左右治療失敗的可能性，且IST 有效患者亦有10%～20%復發的可能性，晚期可進展為骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病等惡性血液病而危及生命。除此之外，由于國產豬抗人淋巴細胞免疫球蛋白（p-ALG）應用于SAA 治療還處于起步階段，關于這方面的臨床研究報道相對較少。
1.2 艾曲波帕聯合IST 治療
血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是血小板生成的主要內源性調節劑，TPO 受體激動劑艾曲波帕（eltrombopag，EPAG）選擇性地與TPO 受體相互作用，而不與內源性TPO 競爭，導致人類骨髓干細胞和多系祖細胞向巨核細胞的增殖和分化增加，從而使血小板生成增加。在IST 中添加EPAG 可將治療有效率提高到近80%，并將完全緩解率提高到近40%[12-13]。
在國外一項IST（rATG+CsA）聯合EPAG 治療SAA 的3 期前瞻性研究中，共納入197 例15～81 歲的初治SAA 患者，將患者隨機分為A 組[IST 組（101 例）]和B 組[IST+EPAG 組（96 例）]，所有患者給藥方案為A 組[hATG 40 mg/（kg · d），第1～4日]+CsA[5mg/（kg·d），第1～12 個月，在之后的12 個月中逐漸減少CsA 用量，并在24 個月內停止用藥]；
B 組在A 組治療基礎上開始服用EPAG（150 mg/d，第14日～6 個月）。結果顯示，在3 個月時，B 組的完全緩解率和總緩解率分別為22%和59%，高于A 組的10%和31%；
6 個月時，B 組的總緩解率為68%，優于A 組的41%，且A、B 兩組患者體細胞突變率分別增加到66%和55%；
隨訪2年時，A、B 兩組的無進展生存期分別為34%和46%[14]。這表明在標準IST 基礎上加用EPAG 可改善初治SAA 患者血液學反應的效率、速度和強度，且沒有額外的不良反應。
在一項納入2～18 歲患者的前瞻性研究中，同將患者分為IST 組和EPAG+IST 組，結果顯示，在4 個月時，EPAG+IST 組總緩解率和完全緩解率分別為65%和31%，高于IST 組的53%和12%，且根據SAA 嚴重程度對患者進行分析顯示，在中性粒細胞≥0.2×109/L 的SAA 患者中，EPAG 聯合IST 治療與IST 單獨治療相比，總緩解率顯著改善（89%比57%）[15]。該研究結果表明加用EPAG 后，患者中性粒細胞數量恢復明顯加快，且證明加用EPAG 對初治SAA 兒童具有一定的好處。上述研究均表明，盡管內源性TPO 水平較高，但EPAG 仍可刺激造血，但是目前尚不清楚是在造血干細胞水平還是在更成熟的祖細胞水平（即通過增加祖細胞與干細胞的比例）發揮作用。最近一項研究表明，EPAG 通過與TPO 受體的跨膜區結合，阻斷內源性TPO 與其同源受體（即作為誘餌受體）之間的相互作用來阻止干擾素-γ 的抑制作用[14]。但研究對使用IST 聯合EPAG 治療的患者進行長期隨訪結果顯示，在4年內應答者的累積復發率為39%，所有受試者的克隆進展率為15%[16]。盡管IST 和EPAG 在改善SAA 患者早期結果方面取得了巨大成功，但復發仍然是一個問題。需要進一步優化前期治療方案，并確定最佳治療時間、劑量和長期療效[17]，以防止復發并降低克隆發生率，改善患者的生存時間。
1.3 處于探索階段的免疫抑制治療方案
1.3.1 西羅莫司治療 西羅莫司（雷帕霉素）是一種大環內酯類抗生素，可阻斷多功能絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過胞內靶蛋白信號的轉導途徑發揮作用，常單獨用于復發性SAA 患者的治療?！对偕系K性貧血診斷與治療中國專家共識（2017年版）》（以下簡稱2017年專家共識）指出[18]，在IST 基礎上加用雷帕霉素不能提高患者的治療反應率。然而最近一項研究證明了雷帕霉素聯合EPAG 作為一種新的治療方法在SAA 小鼠模型中的有效性，結果表明，與標準劑量的CsA 和雷帕霉素單獨治療相比，雷帕霉素聯合EPAG治療可以改善全血細胞減少癥，延長動物存活時間，其效果與標準劑量的CsA 和雷帕霉素相當[19]。由此表明，在SAA 治療中，雷帕霉素聯合EPAG 與CsA、雷帕霉素有一定的協同作用，可進一步提高SAA 患者的療效，在SAA 中具有較好的臨床應用前景。
1.3.2 阿侖單抗治療 阿侖單抗是一種人源化的、未結合的單抗，其選擇性地與糖基磷脂酰肌醇錨定的抗原CD52 結合，通過補體介導和抗體依賴的細胞毒性作用來介導抗淋巴細胞效應。作為一種新型免疫抑制藥，研究表明阿侖單抗可以安全使用，無明顯不良反應，對SAA 等骨髓衰竭患者有較好的療效[20]，且可作為無法接受ATG 或者無人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相合同胞供者的重要選擇之一[21-22]。然而，臨床上還需要更大樣本量的研究來確定阿侖單抗治療的療效及長期并發癥的風險。
1.3.3 大劑量環磷酰胺治療 環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）是一種免疫抑制藥，也是臨床上常用來治療腫瘤的烷化劑類化療藥物。它既能抑制淋巴細胞增殖，還能殺傷細胞毒性T 細胞分化所需的輔助細胞[23]。國內一項研究表明，使用減低劑量的CTX[30 mg/（kg·d），4 d]時，可以使41%～80% 初診SAA 患兒獲得完全緩解，也使部分難治性SAA 患兒獲得緩解或者部分緩解，因此可作為SAA 患兒二線治療方案[24]。但考慮到CTX 可能會增加真菌感染的發生率，在臨床治療選擇上需慎重使用，尤其對于兒童。
1.3.4 其他免疫抑制治療 其他免疫抑制藥包含他克莫司、嗎替麥考酚酯等，這些藥物具有更強的免疫抑制活性，無明顯嚴重的不良反應。目前關于上述藥物治療SAA 的相關研究報道較少，因此該類藥物的臨床應用價值仍需展開深入研究。
在SAA治療過程中，支持治療發揮著重要的作用。對于粒細胞缺乏伴不能控制的細菌和真菌感染，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療無效可以應用粒細胞輸注治療。根據2017年專家共識[18]，粒細胞壽命僅6～8 h，建議連續輸注3 d 以上，但在治療過程中需預防及重點關注粒細胞輸注相關的不良反應，如輸血相關性急性肺損傷、同種異體免疫反應及發熱反應。另外，長期反復輸血超過20 U 和（或）血清鐵蛋白水平增高達鐵過載標準的患者，可酌情予以祛鐵治療。
在SAA 治療中，雖然使用IST 可以提高患者的生存率，并且在傳統ATG+CsA 基礎上增加EPAG 可以提高緩解率。但是，大約30%的患者對IST沒有反應，包括許多復發以及發展為骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的患者。因此，異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治療SAA 最有效的方法之一。在同胞兄弟姐妹中，只有不到30%的全相合供者可行allo-HSCT，故近年來，替代供者（包括無血緣、臍血和單倍體等供者）的造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）進展迅速，為SAA患者作為二線甚至一線治療選擇allo-HSCT 提供了更多的可能。兒童SAA 因HSCT 療效好，長期生存率高，并發癥少，HSCT 多數情況下為一線治療選擇[25]。
3.1 同胞HLA 全相合異基因造血干細胞移植
2017年專家共識指出，年齡＜35 歲的SAA 患者首選同胞HLA 全相合allo-HSCT；
年齡35～50 歲的患者選擇全相合allo-HSCT 或IST 進行治療；
年齡＞50 歲的患者首選IST 治療[18]，同時可以根據個人意愿以及治療中心的技術水平等多方面因素，選擇最佳的治療方案。國外一項回顧性分析研究中，納入年齡＜17 歲的599 例SAA 患兒接受同胞HLA 全相合allo-HSCT治療（213 例）或IST 治療（386 例），結果顯示兩組之間的總生存率相似（92%比88%），但同胞HLA全相合allo-HSCT 組無失敗生存率為87%，優于IST組的56%[26]。因此，對于年輕SAA 患者，同胞HLA全相合allo-HSCT 可作為一線治療方法，治療有效率高于IST 治療。遺憾的是，只有不到30%需要同種HSCT 的患者有HLA 全相合的同胞[27]。同時也因為受到地理、政策、經濟等多方面因素，以及隨著國內獨生子女家庭逐漸增多，能夠接受同胞供者移植的患者較少，大多數患者找不到同胞HLA 全相合的供者。因此，為SAA 患者尋找可替代的HSCT 供者至關重要。
3.2 單倍體造血干細胞移植
單 倍 體HSCT（haploidentical HSCT，haplo-HSCT）廣泛應用于血液系統疾病的治療，在惡性或非惡性血液病的治療中起著至關重要的作用，解決了缺乏同胞HLA 全相合供者、IST 治療失敗、因病情重而不能等待其它無關HLA 全相合供者患者的治療難題。haplo-HSCT 具有供者來源廣、可隨時進行供者來源的細胞治療、可根據供者年齡及身體狀況等選擇合適供者、可獲得合適數量和質量的移植物等優點[28]。但haplo-HSCT 的移植物抗宿主?。╣raftversus-host disease，GVHD）發生率高、程度重，嚴重影響患者的生活質量和生存率。近年來，通過對GVHD 預防方案、預處理方案[如北京方案和后置環磷酰胺（PTCy）方案]和ATG 使用的改進[29]，在SAA 治療方面取得了良好效果。國外一項研究中，采用PTCy 方案通過haplo-HSCT 治療SAA，中位隨訪時間為32 個月，所有患者在1年和2年的總緩解率為94%，第100日Ⅱ～Ⅳ級急性GVHD 的累積發生率為11%，2年慢性GVHD 的發生率為8%，并且在10 例SAA 患者中觀察到類似的結果[30]。目前，國內haplo-HSCT 一般回輸骨髓聯合外周血造血干細胞，總體植入成功率＞90%，但由于出現GVHD、感染等嚴重并發癥，使接受HSCT 的SAA 患者的長期總生存率在70%左右[31]。另一項回顧性研究中，共納入49 例未成年SAA 患者，其中29 例接受一線IST 治療，20 例接受一線haplo-HSCT，3年總生存率差異無統計學意義。對于無微小殘留白血病的未成年SAA患者，一線haplo-HSCT 治療優于IST[32]。
3.3 臍血造血干細胞移植
臍血造血干細胞移植簡稱臍血移植（umbilical cord blood transplantation，UCBT）。使用UCBT 是一種可行的血液系統疾病移植替代方案，GVHD 的發生率較低，但造血恢復延遲、高移植失敗率和病死率是UCBT 最大的障礙[33]。Lei 等[27]報道了在2011年3月至2020年8月期間納入的來自5 個移植中心的255 例SAA 患者，通過比較haplo-HSCT 聯合UCBT 與單純haplo-HSCT 治療的可行性和有效性發現，與haplo-HSCT 組比較，haplo-HSCT 聯合UCBT 組的5年總生存率更高[（72.6±4.9）%比（84.0±2.8）%，P=0.022）]，移植相關病死率更低（27.4%比16.4%，P=0.039），表明haplo-HSCT 聯合UCBT 可提高SAA 患者的存活率，降低移植相關病死率。一項回顧性研究比較了一線haplo-HSCT（146 例）+UCBT 與IST（219 例）治療SAA 患者的效果，結果顯示在治療后6 個月，haplo-HSCT 組90.30%的患者血常規正常，而IST 組只有18.78%；
且IST 組中紅細胞和血小板輸注所需的時間比haplo-HSCT 組更長，兩組的4年總生存率相似（P=0.726）；
haplo-HSCT 組的4年無失敗生存率高于IST組[（77.8±3.7）%比（48.0±3.6）%，P＜0.000 1][34]，以上研究均表明UCBT 可能是治療SAA 潛在的治療方法，尤其在與haplo-HSCT 聯合使用后可明顯提高患者的治療效果。
對于無HLA 相合供者的SAA 患者，UCBT 聯合IST 治療也是一種有效的治療方案。一項IST 聯合UCBT（IST-UCBT）的研究比較了IST 和ISTUCBT 在SAA 中的療效，共有來自中國11 家醫院的123 例患者入組，IST-UCBT 組69 例患者接受ATG+CsA+CTX 聯合UCBT，IST 組54 例患者接受ATG+CsA 治療，IST-UCBT 組3 個月總緩解率、完全緩解率分別為69.67%、21.74%，均優于IST 組的51.85%、3.70%；
治療1年后，IST-UCBT 組和IST組總緩解率、完全緩解率分別為85.51%比61.11%、59.42%比25.93%，且IST-UCBT 組中性粒細胞、血小板和血紅蛋白恢復時間明顯短于IST 組。與標準IST 相比，IST-UCBT 作為無HLA 相合供者的SAA患者的有效療法，可加速造血重建，從而提高早期完全緩解率[35]。
3.4 艾曲波帕在HSCT 中的作用
EPAG 是一種血小板生成素受體激動劑，可刺激SAA患者的造血功能，尤其是在與IST治療聯合應用后。最近的一項研究報道比較了接受匹配相關供者HSCT（matched related donor-HSCT，MRD-HSCT）（108 例）和接受IST+EPAG（104 例）治療的患者，結果表明前者紅細胞和血小板輸注所需時間更短，6 個月血常規正常率更高（86.5%比23.7%)，兩組3年總生存率＞80%，差異無統計學意義；
而接受MRD-HSCT 患者的3年無失敗生存率明顯高于接受IST+EPAG 者；
亞組分析顯示在年齡＜40歲的患者和嚴重SAA患者中，MRD-HSCT的無失敗生存率優于IST+EPAG（P=0.003），而年齡≥40 歲患者接受IST+EPAG 治療的3年總生存率高于接受MRD-HSCT 治療（P=0.036）[36]。這些結果表明，即使在EPAG 時代，MRD-HSCT 仍然是年齡＜40 歲或嚴重SAA 患者首選的一線治療選擇，但是IST 方案加上EPAG 較HSCT 相比是否能獲得更好的預后，有待后續更多的臨床試驗進行探討。但相信隨著臨床新藥的開發與應用，EPAG 聯合IST 促進SAA 患者造血恢復，替代供者HSCT 等新技術將極大改善SAA 患者的預后。
SAA 作為一種重度骨髓衰竭性疾病，快速恢復患者的造血功能一直是目前臨床研究的熱點和難點。經典IST 雖然明顯提高了患者的生存率，但復發率高、再次緩解率低、有克隆轉變風險等因素，限制了其在臨床中的應用，處于探索階段的免疫抑制治療雖顯示出良好的應用前景，但仍需大量臨床研究去證實。為了提高療效、減少不良反應、改善SAA 患者治療后的生活質量，近年來對SAA 的allo-HSCT 進行了持續研究，尤其對于年輕患者，極大地改善了SAA 患者的臨床療效及預后，但大部分患者無同胞HLA 相合供者。因此，尋找替代供者成為提高患者生存率的重要方式，SAA 患者haplo-HSCT 治療的結果仍然受到GVHD 引起的移植相關病死率高、延遲免疫重建相關感染的限制，如果能找到降低這些并發癥風險的方法，haplo-HSCT 的療效將會進一步提高；
UCBT治療SAA 患者的GVHD 發生率低，患者生存質量明顯提高，但目前仍處于探索階段，是潛在治療SAA的辦法，但若能解決植入失敗的難題，UCBT 有望成為更多SAA 患者的移植二線治療選擇。近年來，隨著對間充質干細胞研究的不斷深入，其與HSCT 聯合治療SAA，臨床報道較廣泛，成為未來研究的熱點[37]。總之，隨著HSCT 技術和方案的改進，替代供者HSCT 發展日益成熟，相信未來在SAA 治療方面定會取得一定突破，為SAA 患者帶來福音。
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