廖小慧，楊長青，魏子白
肝硬化患者的止血系統(tǒng)經(jīng)常發(fā)生復雜變化，包括血小板計數(shù)減少和各種止血蛋白水平降低。在過去20年，臨床對肝硬化患者血小板在出凝血變化中的了解越來越深刻。當今廣泛接受的是，由于肝硬化患者促止血系統(tǒng)和抗止血系統(tǒng)的同時變化導致肝硬化患者“再平衡止血”狀態(tài)，而且這種“平衡”比肝臟健康的患者還要穩(wěn)定［1］。血小板在參與肝纖維化和止血過程中的重要作用依賴于其數(shù)量及功能的穩(wěn)定，并隨著肝臟疾病的進展發(fā)生變化［2，3］。血小板減少的嚴重程度影響臨床醫(yī)師對肝硬化患者的病情評估和診療措施的選擇。目前對于肝硬化血小板減少的患者術(shù)前給予血小板輸注仍沒有一個全球公認的指南，且由于血小板輸注存在較多局限性，血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）現(xiàn)在已逐漸成為接受侵入性操作的慢性肝病患者的治療標準手段之一。本文對肝硬化血小板變化的機制和影響作一綜述，為此類患者的臨床診療和病情評估提供依據(jù)。
1.1 血小板生成減少
血小板生成減少主要是由于肝臟促血小板生成素（TPO）生成減少和骨髓中血小板生成抑制，繼發(fā)于各種發(fā)病機制包括病毒感染、過量飲酒、鐵超載和藥物。TPO主要由肝實質(zhì)細胞和肝竇內(nèi)皮細胞（LSEC）在肝臟、骨髓和腎臟中產(chǎn)生，并分泌至血液中。TPO調(diào)節(jié)巨核細胞的發(fā)育和成熟以及隨后血小板的釋放。隨著肝纖維化程度的加重，肝細胞及肝功能受損隨之加重，再加上肝炎病毒感染，可導致TPO的產(chǎn)生減少，從而導致血小板的減少［4］。乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）可抑制人骨髓祖細胞的生長和分化，導致直接的骨髓發(fā)育不良［5］，也可直接感染骨髓，通過激活單核細胞-巨噬細胞系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)抑制血小板生成并加速血小板過早破壞［6］。而且，與HBV肝硬化患者相比，HCV肝硬化患者的血小板計數(shù)顯著降低，血小板減少癥的患病率更高［7］。慢性大量飲酒可導致骨髓生態(tài)位受損、骨髓祖細胞線粒體功能紊亂、巨核細胞生成無效和循環(huán)血小板凋亡。肝病治療藥物例如干擾素、利巴韋林和硫唑嘌呤以及抗菌藥物亦可通過骨髓抑制引起血小板減少。肝外發(fā)病機制對血小板的影響的動力學混淆了血小板計數(shù)在慢性肝臟疾病（CLD）監(jiān)測中的作用。
1.2 脾內(nèi)血小板隔離
脾腫大是門脈高壓癥的一個重要特征。在脾臟極度增大的情況下，脾內(nèi)血小板阻留百分比可由生理狀態(tài)下的30%增加至90%。脾內(nèi)血小板的隔離是導致血小板減少的重要原因，但同時脾功能亢進可導致血小板真正的破壞，這與巨噬細胞增多相關(guān)。
1.3 血小板破壞
生理上，當血小板在血管中凋亡或衰老，或在血流中完成其主要功能后，血小板可被中性粒細胞或巨噬細胞（包括常駐的Kupffer細胞）從循環(huán)中去除，并在脾臟或肝臟中被破壞或吞噬。在慢性肝病（CLD）中，血小板破壞的增加可能是由于肝硬化相關(guān)的脾功能亢進（伴有血小板分離和破壞）、免疫介導的血小板破壞（如HBV和HCV感染）以及肝內(nèi)和肝外血管內(nèi)血小板消耗［6，8］。Latorre等［8］發(fā)現(xiàn)隨著肝病的存在和嚴重程度增加，肝靜脈內(nèi)TPO（H-TPO）水平降低，外周靜脈內(nèi)TPO（P-TPO）水平也降低，且P-TPO＞H-TPO的患者比例也逐漸增加，其考慮可能與外周血中血小板聚集增加引起TPO攝取增加以及肝外產(chǎn)生TPO較前明顯增多相關(guān)。
肝硬化引起血小板減少和血小板功能改變屬于常見，但很少變得嚴重，如血小板計數(shù)＜50 000/μL在肝硬化中比較少見，即使在危重病人中也是如此［9，10］。雖然公認血小板功能的損害與肝功能障礙的程度直接相關(guān)，但目前對這些功能缺陷知之甚少。長期以來，肝硬化被認為是血小板功能受到內(nèi)在缺陷和血漿衍生因子抑制血小板功能的結(jié)果［11］，然而，最近的研究表明，體外研究中肝硬化患者的血小板功能增強，這意味著該患者體內(nèi)血小板活化增加。Zanetto等［12］的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的血小板聚集度高于健康個體，失代償期肝硬化患者的血小板聚集度顯著升高，并與其并發(fā)癥和死亡的風險相關(guān)。Rogalski等［13］發(fā)現(xiàn)消化道靜脈曲張出血組患者較無出血組具有更高的血小板活化功能及更強的血小板聚集功能。也有近期研究認為，肝硬化患者的血小板功能沒有改變［14，15］。上述研究均表明需要進行更多的研究來解決肝病患者這些血小板功能的爭議。不管血小板的功能狀態(tài)如何，體外研究已經(jīng)證明，血漿中von Willebrand因子（VWF）的高水平和VWF裂解蛋白酶的低水平可補償肝病的血小板減少［16，17］，原發(fā)性止血系統(tǒng)似乎比單憑血小板計數(shù)顯示的要保存得多，而且這種原發(fā)性血液止血的“再平衡”符合這樣的概念，即由于促止血和抗止血過程同時發(fā)生變化，肝病患者的整個止血系統(tǒng)處于“再平衡狀態(tài)”，導致肝病患者的出血風險相對較低。因此，有人主張在接受侵入性手術(shù)的肝病患者中限制使用預防性血小板輸注，因為其療效不確定，副作用明顯［18，19］。值得注意的是，濃縮血小板輸注對整體止血能力的影響很小，肝硬化患者的原發(fā)性止血系統(tǒng)具有促血栓形成和抗血栓形成的特點，這可能導致個別患者出血或血栓形成。
肝硬化血小板減少的患者中接受侵入性操作存在出血并發(fā)癥的風險，這與患者血小板計數(shù)≤50 000/μL、Child-Pugh C期和酒精性肝硬化和手術(shù)本身等因素相關(guān)［20］。但臨床觀察的結(jié)果往往是血事件的風險低于通常的認知［20］。
3.1 穿刺和肝活檢
穿刺術(shù)通常用于伴有顯著門靜脈高壓和血小板減少的肝硬化患者，然而穿刺后出血事件的發(fā)生率極低，出血風險與患者的臨床狀況相關(guān)而非血小板計數(shù)的高低［21-24］。血小板計數(shù)小于50×109/L的情況下進行穿刺時也很少有出血記錄［21］。在臨床中，經(jīng)皮肝活檢通常在無門脈高壓癥且血小板計數(shù)＞50×109/L的患者中進行，出血風險約為0.6%，但與肝病的分期有關(guān)［25，26］。經(jīng)頸靜脈肝活檢通常在患有晚期肝病、門靜脈高壓癥和血小板減少癥的患者中進行，文獻報告的出血率小于2%，且主要為穿刺部位出現(xiàn)血腫［27，28］。
3.2 內(nèi)鏡下外科手術(shù)
在Vanbiervliet等［29］的病例對照研究中，內(nèi)鏡下靜脈曲張結(jié)扎術(shù)的術(shù)后出血率為2.75%，而Viera da Rocha等［30］的前瞻性研究中為7.33%。一般來說，結(jié)扎后出血與手術(shù)的技術(shù)、疾病晚期或門靜脈高壓有關(guān)。但是內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)后出血率的報告差異較大，可能受到肝硬化調(diào)查人群異質(zhì)性的影響［31，32］。Soh等［31］的研究確定術(shù)后出血與血小板計數(shù)之間存在相關(guān)性，雖然總出血率為7.5%，但血小板＜50×109/L的患者術(shù)后即刻出血率達27.5%。
3.3 經(jīng)皮射頻肝癌消融
臨床中，血小板＜50×109/L的患者很少進行經(jīng)皮射頻消融治療肝癌（HCC），通常在進行血小板輸注和密切監(jiān)測血小板計數(shù)之前進行。Park等［33］研究報告中，HCC射頻消融后的出血率低于1%，且血小板計數(shù)＜50×109/L與術(shù)后出血率增加的風險之間存在相關(guān)性（OR=8.79），然而，由于是對血小板＜50×109/L的患者進行預防性血小板輸注，這項研究存在偏差。Goto等［34］調(diào)查4133例射頻消融患者的出血并發(fā)癥發(fā)生率為1.5%，盡管嚴重血小板減少癥（血小板＜50×109/L）患者未被納入研究，但血小板減少仍被確定為腹腔出血的重要危險因素。
3.4 腹部手術(shù)（腹腔鏡或開放手術(shù)）
在肝臟手術(shù)中，門靜脈高壓是預后的主要決定因素，但Maegawa等［35］認為即使是輕度血小板減少癥（血小板計數(shù)小于150×109/L）也可獨立于Child-Pugh或MELD等功能評分為預測肝癌切除術(shù)后并發(fā)癥的危險因素。但很少研究評估血小板計數(shù)與肝臟手術(shù)出血風險之間的關(guān)系，這可能是因為中重度血小板減少癥通常被認為是肝臟手術(shù)的禁忌癥，患者在手術(shù)前或手術(shù)中接受血小板輸注治療。
關(guān)于膽囊切除術(shù)和疝切除術(shù)，由于術(shù)前階段凝血因素的檢查和處理使血小板減少和出血風險之間的關(guān)系很難被評估，現(xiàn)有研究尚無這種關(guān)聯(lián)的評估結(jié)論。另外，胸腔穿刺術(shù)和泌尿外科手術(shù)相關(guān)的證據(jù)也不足以評估血小板計數(shù)與術(shù)后出血風險之間的相關(guān)性［36］。
一些研究評估了接受不同手術(shù)的肝硬化患者的總體出血風險以及與血小板計數(shù)和/或凝血病的相關(guān)性［31，36，37］。Napolitano等［18］的系列前瞻性研究沒有發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)與術(shù)后出血風險之間的任何關(guān)聯(lián)，即使在血小板計數(shù)＜50×109/L的患者中也沒有發(fā)現(xiàn)。此外，在Vuyyuru等［38］的隨機對照試驗中，58例血小板計數(shù)＜50×109/L的肝硬化患者術(shù)后未發(fā)生出血并發(fā)癥；
Shah等［40］的前瞻性研究中，圍手術(shù)期未接受異常凝血糾正的患者在低風險手術(shù)（如腹腔穿刺）中未發(fā)生臨床顯著出血，但在高風險手術(shù)中，近17%（3/18）患者發(fā)生出血并發(fā)癥，而凝血正常的患者無一例發(fā)生出血（0/15），因此很難單獨排除血小板減少癥對的出血風險。
血小板輸注是目前臨床上對于接受有創(chuàng)手術(shù)的嚴重血小板減少癥患者的主要治療手段［40］。然而，其存在療效持續(xù)時間短、輸血反應風險高和易產(chǎn)生抗血小板抗體（同種免疫）等局限性［41］。對于接受侵入性手術(shù)的肝硬化患者的血小板輸注，目前尚無全球公認的指南［42］。臨床醫(yī)生通常在出血時或在實施侵入性手術(shù)前的血小板輸注閾值為50×109/L［43，44］。不過血小板輸注的決定應須始終與血小板抗體產(chǎn)生的風險、輸血反應和門靜脈壓力增加的可能性相權(quán)衡。
由于血小板輸注的局限性和可能的風險，目前人們?nèi)栽诜e極研發(fā)刺激內(nèi)源性功能性血小板生成的藥物，臨床上使用的促血小板生成藥物包括重組人血小板生成素（rh-TPO）類藥物和促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）。TPO-RA的作用機制是刺激骨髓中的巨核細胞生成，并最終通過結(jié)合并激活TPO受體刺激骨髓中的血小板生成，目前在國內(nèi)上市的TPO-RA包括Eltrombopag（艾曲泊帕）、Romiplostim（羅米司亭）、Avatrombopag（阿伐曲泊帕）、Herombopag（海曲泊帕）。中歐肝病協(xié)會（CHCE）建議所有進行選擇性內(nèi)鏡/血管內(nèi)、外科和高出血風險牙科手術(shù)的慢性肝病患者都考慮提前使用TPO-RA；
若是單純的內(nèi)鏡檢查或穿刺則需個體化治療，但建議對肝功能Child-pugh C級的患者使用TPO-RA［45］。
在肝硬化患者中，血小板計數(shù)及血小板功能檢測對于跟蹤肝和指導肝病治療以及手術(shù)前風險評估有重要意義。然而，許多實驗室和臨床處理干擾影響了基于血小板的診斷參數(shù)對肝硬化患者監(jiān)測和預測的應用［46］。血小板動力學的復雜性及高度調(diào)節(jié)的分子基礎隨著肝病的進展而失調(diào)使“血小板-肝動力學”相關(guān)性的不斷發(fā)生變化［47］。為了通過基于血小板的診斷指數(shù)跟蹤肝病治療前后肝病嚴重程度的變化，準確可靠的外周血血小板計數(shù)對于避免肝病的錯誤風險分層和過度或治療不足至關(guān)重要。錯誤的血小板減少可能是由于不正確的血液取樣、分析前儲存、填充以及試管的困難或不充分倒置所致［48］。一些藥物可能通過血栓形成效應改變血小板計數(shù)。除了肝素誘導的血小板減少癥（HIT）外，還可以通過增強巨核細胞生成，特別是通過抑制血小板因子4（PF4）來誘導血小板增多。此外，各種刺激包括感染、炎癥、出血和腫瘤可導致反應性或繼發(fā)性血小板增多癥［49］。放射性標記血小板的動力學研究提供了脾聚集和血小板存活時間縮短的證據(jù)。關(guān)于肝硬化患者血小板聚集的研究存在爭議，失代償性肝硬化患者血小板聚集上調(diào)可能使這些患者容易發(fā)生血栓前不良事件或出血事件。TPO受體激動劑和血小板輸注也可能使血小板活化、聚集和最終血栓形成的過程復雜化，尤其是在失代償性肝硬化中。
血小板減少是肝硬化并發(fā)的最常見血液系統(tǒng)病癥，可引起出血性和血栓性并發(fā)癥的發(fā)生及加重，對于不同程度血小板減少的肝硬化患者，在進行侵入性操作時需綜合評估患者的病情，尤其是進行肝臟移植、脾切除、內(nèi)鏡手術(shù)等高出血風險的操作前，必要時應進行改善血小板減少的治療。血小板輸注可快速地提升患者血小板的計數(shù)，但是其療效短，長期輸注可產(chǎn)生抗血小板抗體，目前臨床上對于準備進行擇期手術(shù)的肝硬化血小板減少的患者，建議提前數(shù)周口服TPO-RA以改善患者止血功能。然而止血功能并不單純只與血小板數(shù)量有關(guān)，與血小板的功能也息息相關(guān)，因此正確地監(jiān)測和跟蹤肝硬化患者血小板的數(shù)量和功能對手術(shù)前風險評估有重要意義。綜上，在臨床工作中，對CLD和肝硬化患者應注意正確的監(jiān)測血小板計數(shù)和功能，評估其止血功能，對需進行不同侵入性操作的患者進行合理評估診療策略。
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