張秀麗,周建煒
河南大學人民醫院/河南省人民醫院 腫瘤中心,鄭州 450003
結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是常見的惡性腫瘤之一,其發病率逐年上升。根據最新的流行病學統計數據分析,在我國癌癥發病譜中,結直腸癌的發病率已經超過胃癌,上升至第二位[1]。在初次診斷時,25%左右的患者即為晚期患者,還有一部分患者手術后復發轉移進入晚期階段,即發展為轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者,基本無法治愈[2]。
晚期CRC患者的一線、二線治療主要是以氟尿嘧啶類聯合其他細胞毒性藥物(如奧沙利鉑和伊立替康)以及分子靶向藥物(如貝伐珠單抗和西妥昔單抗等)為標準方案。但是,仍有較多患者經過一線、二線標準治療后出現疾病進展,需行第三線治療。然而,三線及后線治療中,化療藥物再挑戰不僅會增加患者的機體負擔,同時會帶來多藥耐藥問題,因此,美國國家綜合癌癥網絡CRC指南也指出因疾病進展停止治療的患者不推薦化療再挑戰或再治療。隨著臨床研究不斷深入,晚期CRC患者三線治療方案選擇也越來越多。除化療外,靶向治療、免疫治療、靶向及免疫聯合治療等個體化精準治療方案將是晚期CRC 患者獲得生存收益的有效手段。本文主要綜述靶向及免疫方案在晚期CRC 三線治療方面的研究及討論三線及三線后治療的用藥順序。
癌癥的分子特征仍然是指導晚期CRC 三線治療的關鍵指標。RAS-RAF-MEK-MAPK 和PI3KAKT 是腫瘤發生發展過程的重要信號通路,血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)家族、表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGFR)等則是激活信號轉導的經典分子[3-4]。針對這些分子的靶向藥物,包括抗表皮生長因子受體藥物及抗血管生成藥物是三線治療的基礎選擇。與此同時,前線靶向治療耐藥后,一些作用于其他靶點的分子靶向藥物在晚期CRC 的三線及后線治療中也顯示出一定的療效。
1.1 抗表皮生長因子受體藥物
表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)作為靶細胞膜上的一種酪氨酸激酶受體,與表皮生長因子結合后可啟動細胞的增殖分化過程。它不僅廣泛表達于正常組織,而且其在惡性腫瘤中也呈高表達狀態。多項臨床研究證實了抗EGFR 抗體(西妥昔單抗、帕尼單抗)聯合化療能夠使RAS及BRAF野生型mCRC患者能夠獲得良好的療效,尤其是原發灶在左側結直腸的患者。雖然這部分患者一線使用抗EGFR 治療時藥物的敏感克隆可使腫瘤明顯縮小,但耐藥克隆的增殖則會導致疾病進展。一線耐藥之后,停止抗EGFR 治療后敏感克隆會再度增殖,繼續發揮抗腫瘤作用[5]。所以,對于耐藥的RAS野生型患者在治療空窗期后繼續抗EGFR 抗體藥物,仍可能是三線及三線后治療的一個有效策略。
近年來,幾項關于西妥昔單抗的再挑戰策略的前瞻性研究結果值得我們關注。Cremolini C 等[6]公布的一項前瞻性的Ⅱ期研究(CRICKET 研究)顯示,28 名RAS 及BRAF V600E 均為野生型的患者,一線耐藥后三線繼續接受西妥昔單抗聯合伊立替康的再治療,客觀緩解率(objective remission rate,ORR)為21%,疾病控制率(disease control rate,DCR)為54%,中位無進展生存期(progression free survival,PFS)達到3.4 月,總生存期(overall survival,OS)達到9.8月。同時,研究發現與循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA,ct DNA)RAS 突變型患者相比,ctDNA RAS 野生型患者的中位PFS 明顯延長(4.0月vs.1.9月,P=0.03)。此結果提示了再挑戰治療前確認RAS ct DNA 有無突變在此類患者中的重要性。Masuishi T 等[7]的研究同樣表明伊立替康加西妥昔單抗作為KRAS野生型mCRC患者的三線治療可能是安全的,中位PFS和OS分別為2.4月和8.2月。然而,與CRICKET結果不同的是,該研究的ORR 僅為2.9%,研究者分析這可能與入組的人群未要求BRAF V600E 野生的標準。值得注意的是,亞組分析結果顯示,較長的無西妥昔單抗治療間隔(cetuximab-free interval,CFIs)可能是西妥昔單抗再挑戰治療療效的預測標志。此外,另一項來自日本的Ⅱ期研究[8]也顯示在西妥昔單抗一線治療有效的患者中,后線使用西妥昔單抗可顯示出一定的有效性。但是,這些研究樣本量較小,部分研究沒有區分停止治療是因為進展還是其他原因,需要有大型隨機試驗數據加以支持。Heinemann 等[9]正在進行的 Ⅱ 期研究(NCT02934529)將招募550 名患者進一步評估西妥昔單抗再挑戰治療的療效。
與西妥昔單抗相比,帕尼單抗更易與EGFR 結合,有效抑制下游信號通路傳導。Tsuji A 等[10]進行的前瞻性、多中心、Ⅱ期研究,納入了24名從一線帕尼單抗為基礎的化療中獲得獲益的轉移性KRAS外顯子2野生型mCRC患者,三線治療給予帕尼單抗聯合伊利替康方案,療效結果與Masuishi T 的研究相似,ORR 為8.3%,中位PFS 和OS分別為3.1和8.9月。這表明帕尼單抗三線再挑戰同樣有效。同時,該研究也證實了無抗EGFR 治療間隔期較長的患者療效更好。
1.2 抗血管內皮生長因子藥物
血管內皮生長因子(VEGF)是刺激腫瘤血管生成和轉移的關鍵驅動因子。針對一線、二線使用過EGFR 抑制劑耐藥后進展的患者,可以選擇包含VEGFR 靶向成分的多激酶抑制劑。
1.2.1 瑞戈非尼
瑞戈非尼可以抑制VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3、EGF、FGFR、PDGF等多個靶點,發揮抗血管生成及調節腫瘤微環境的作用,使患者生存獲益更加明顯。國際多中心的Ⅲ期臨床試驗CORRECT 研究評估了760例mCRC 患者三線使用瑞戈非尼治療的療效與安全性[11],結果顯示,瑞戈非尼組的中位OS 達到6.4 月,較安慰劑組延長1.4月。安全性方面,手足皮膚反應(17%)、疲勞(9%)和腹瀉(7%)等是最常見的3級及以上的藥物相關的不良反應(treatment-related adverse reactions,TRAE),可通過臨床管理達到有效控制。在此背景下,評估瑞戈非尼用于亞洲mCRC患者三線治療的療效與安全性的CONCUR 試驗再次證實了,與最佳支持治療相比,瑞戈非尼可顯著改善患者OS(8.8月)[12]。由此可見,亞洲人群獲益更好,可能與入組患者中既往使用抗血管生成藥物的人數較少以及根據個體化調整劑量有關。基于這兩項關鍵性的研究,瑞戈非尼已于2017年被我國批準應用于難治性晚期CRC 的治療。另一項前瞻性CONSIGN 試驗在25個國家的2800多名患者中進行,進一步明確了第三階段試驗瑞戈非尼中的安全性,并強調了使用治療改良來管理不良事件的重要性[13]。此外,一項真實世界研究[14]也為晚期結直腸癌三線使用瑞戈非尼提供了很好的臨床數據。這些臨床研究也說明了身體狀況較好、腫瘤負荷較小的患者使用瑞戈非尼獲益更大。
1.2.2 呋喹替尼
呋喹替尼對VEGF受體1、2、3具有高選擇性,與這些靶點結合后會抑制下游信號轉導,從而阻斷腫瘤新生血管的形成并遏制腫瘤生長。Ⅲ期FRESCO 研究顯示,呋喹替尼組的中位OS 達9.3月,較安慰劑組延長了2.7月;PFS達到3.71月,延長了1.9月。3～4級不良事件主要包括高血壓、手足綜合征和尿蛋白,均為靶點相關,臨床上可以有效管理。研究結果充分證實了呋喹替尼單藥用于標準治療失敗的mCRC 患者,可顯著提高生存期,且安全性良好[15]。對于先前接受抗VEGF 或抗EGFR靶向治療(previous use of targeted therapy,PTT)的患者與非PTT 組進行分析,結果顯示,與安慰劑相比,呋喹替尼在兩組中均顯著延長了患者的OS和PFS、ORR[16]。在非PTT 患者中,呋喹替尼組的患者較安慰劑組具有更長的OS(10.35月vs.6.93月,P＜0.001)。2019年CSCO 會議中肝轉移亞組結果顯示,呋喹替尼顯著延長晚期結直腸癌伴肝轉移患者的生存時間,且明顯降低死亡風險。基于FRESCO 研究,呋喹替尼已成為臨床醫生指導中國結直腸癌患者治療的一種可靠藥物。目前正在進行的一項全球、多中心、隨機的Ⅲ期研究(FRESCO-2),將進一步評估呋喹替尼在全球人群中的適用性[17]。
1.2.3 安羅替尼
安羅替尼是一種新型的口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,對腫瘤血管生成和生長具有廣泛的抑制作用,已被國家藥品監督管理局批準用于治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌、軟組織肉瘤等[18]。但是,目前安羅替尼還沒有獲得治療晚期CRC的適應癥,需要臨床試驗數據來提供支持。一項多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機的Ⅲ期試驗評估了421名接受三線治療的mCRC 患者,研究表明,與安慰劑組相比,安羅替尼組中位PFS 明顯延長(4.1 月vs.1.5 月)[19]。在RAS/KRAS/BRAF 野生型亞組患者中,安羅替尼組較安慰劑組可顯著延長OS(11.0月vs.6.7月)。在安全性方面,最常見的≥3級TRAE 是高血壓(20.9%)、γ-谷氨酰轉肽酶升高(7.1%)和手足皮膚反應(6.4%),均可通過劑量減量恢復。由此可見,安羅替尼可顯著延長中國難治性mCRC 患者的PFS,且安全耐受,尤其是RAS/KRAS/BRAF野生型的患者獲益更好。
值得關注的是一項回顧性臨床研究[20],對比分析了105名至少兩次化療失敗的mCRC 患者在三線治療中應用安羅替尼、化療及其他靶向藥物(瑞戈非尼或呋喹替尼)的臨床療效和不良反應,結果顯示,安羅替尼組與其他靶向藥物組中位PFS 相似(3.46月vs.3.33月,P=0.347),兩組不良反應發生率相似;但兩組的中位OS無顯著性差異(9.22月vs.9.38月,P=0.499)。與化療組相比,安羅替尼組顯示出較好的療效及安全性。這項回顧性臨床分析中,安羅替尼作為mCRC 患者三線治療方案,具有比化療更好的臨床療效,與瑞戈非尼或呋喹替尼相比,其臨床效果相當,不良反應相似且可耐受。
1.3 其他分子靶向藥物
1.3.1 BRAF與MEK 抑制劑
大約10%～15%的mCRC 中觀察到BRAF突變,而我國mCRC患者中BRAF突變率為5.5%,其中BRAF V600E突變是最常見的類型,與預后不良相關。同時,BRAF狀態被認為是12%到15%的患者抗EGFR 失敗的原因。與BRAF 野生型患者相比,BRAF突變型患者更可能在一線治療后發生疾病進展,但BRAF 抑制劑單藥治療有限,因此多藥聯合為這部分患者提供了新的治療策略[21]。Kopetz S等[22]的隨機研究也證實了在西妥昔單抗聯合伊立替康三線治療方案中加入BRAF 抑制劑維莫非尼(vemurafenib)能改善這部分患者的生存期。MEK 作為RAF的下游信號分子,也參與腫瘤的生長過程。一項多中心、隨機的Ⅲ期研究(BEACON研究)顯示與傳統二線或三線化療的數據相比,BRAF抑制劑康奈非尼(encorafenib)聯合抗EGFR抗體西妥昔單抗加用MEK 抑制劑比美替尼(binimetinib)三藥物聯合方案在BRAF V600E 突變mCRC患者的三線治療中有效(ORR 為26%)[23]。另一項Ⅰ/Ⅱ期研究使用帕尼單抗與BRAF 抑制劑達拉非尼(dabrafenib)加用MEK 抑制劑曲美替尼(trametinib)三藥聯合方案治療的91名患者,ORR為21%,DCR 達86%[24]。兩項研究均表明在BRAF和EGFR 抑制的基礎上添加MEK 抑制劑,可以發揮更強的抗腫瘤作用。所以,對于RAS野生型/BRAF V600E 突變型mCRC,BRAF 抑制劑 相關聯合方案治療顯示出一定的有效性,可能會給這些患者三線及后線治療提供新的選擇。
1.3.2 抗HER-2藥物
臨床前研究表明人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)是西妥昔單抗耐藥型CRC 的有效治療靶點[25]。大約3%的RAS/BRAF 野生型mCRC 患者HER-2表達陽性[26]。一項Ⅱ期試驗結果表明,抗HER-2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)和雙重EGFR/HER2激酶抑制劑拉帕替尼(lapatinib)聯合治療在既往多線治療失敗的KRAS野生型伴HER-2 陽性的mCRC 患者中首次顯示出良好的活性且耐受性(ORR 為30%)[27]。MyPathway研究[28]也得到了相似結果,在57名HER-2陽性患者中曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的ORR 為32%,未發生4級及以上不良事件。這幾項試驗均為抗EGFR 靶向治療耐藥的KRAS野生型m CRC患者三線給予抗HER-2治療提供了證據。
此外,一項評估靶向HER-2的抗體藥物偶聯物曲妥珠單抗deruxtecan(DS-8201)的Ⅱ期研究[29]初步顯示,對于53名既往治療失敗的HER-2陽性的mCRC 患者,三線接受DS-8201 治 療ORR 達到45.3%,中位PFS達到6.9月。
1.3.3 NTRK 抑制劑
神經營養性受體酪氨酸激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase,NTRK)基因是非常重要的泛癌種靶向藥靶點,NTRK 抑制劑拉羅替尼(larotrectinib)、恩曲替尼(entrectinib)在NTRK 融合突變的局部晚期或轉移性實體瘤患者已顯示出良好療效[30]。這也為伴有NTRK 融合的化學難治性mCRC患者提供了另一種相關的治療機會。
CRC患者依據基因組突變的情況主要分為微衛星不穩定(microsatelte instaolty,MSI)群體和錯配修復(mismatch repair,MMR)基因狀態群體,其中MSI-H/d MMR 型患者是免疫治療的優勢人群,微衛星穩定和錯配修復功能完整(proficient mismatch repair,p MMR)則是劣勢人群[31-32]。免疫藥物即免疫檢查點抑制劑,包括程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑、程序性死亡配體-1(PD-L1)抑制劑、細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4(CTLA4)抑制劑等,已被應用于多個瘤種,使更多的晚期腫瘤患者獲得了長期生存[31]。在晚期MSI-H/d MMR 型CRC患者三線治療中,一些免疫單藥及相關聯合方案已經顯示出一定療效。
2.1 帕博利珠單抗
Le DT 等[33]公布的KEYNOTE-164研究證實了帕博利珠單抗(pembrolizumab)在既往接受過≥2線(隊列A)和接受過≥1線(隊列B)的晚期MSIH/d MMR 型CRC 患者中的療效,其中隊列A 的ORR 為33%,中位PFS為2.3月,中位OS為31.4月,這與目前三線治療方案中的瑞戈非尼、呋喹替尼的中位OS數據相比有明顯延長。但是在既往接受3種以上治療的亞組患者中,應用帕博利珠單抗的ORR 不及前線治療(26%vs 33%～39%)。與治療相關的不良反應發生率為10%,最常見的3～4級TRAE是疲乏(3%),虛弱(2%)。這項研究的最新結果顯示,三線接受帕博利珠單抗的患者經過在5 a隨訪后,ORR 可達到32.8%,這也進一步證實了帕博利珠單抗治療晚期MSI-H/d MMR CRC 患者可有顯著的生存獲益,且安全性可控[34]。
2.2 納武利尤單抗
評估納武利尤單抗(nivolumab)在d MMR/MSI-H 型m CRC患者療效的Check Mate-142試驗結果顯示,納武利尤單抗單藥組ORR 為31%,12月總生存率為73%[35]。第二階段結果顯示,與單藥治療相比,納武利尤單抗聯合CTLA4抑制劑伊匹木單抗(ipilimumab)在增加客觀反應、疾病控制和生存率方面更有效[36]。這表明納武利尤單抗可成為MSI-H/d MMR 型患者的一種新的治療選擇,為這些患者提供持久的反應和疾病控制,以及長期存活率。
2.3 恩沃利單抗
一項國內Ⅱ期臨床研究顯示,恩沃利單抗(envafolimab)單藥治療既往標準失敗的MSI-H/d MMR 型CRC,ORR 達 到43.1%,中 位PFS 為11.1月,1 a OS率為74.6%[37]。該研究結果證明了恩沃利單抗在MSI-H/d MMR 晚期實體瘤患者中具有良好的治療價值。根據中國國家藥監局最新公示[38],恩沃利單抗已獲用于不可切除或MSI-H/d MMR 型的成人晚期實體瘤患者的治療,包括MSI-H/d MMR 型的晚期CRC患者。
2.4 其他
近幾年,替雷利珠單抗、HX008、Dostarlimab等新型PD-1 抗體在標準治療失敗的MSI-H/d MMR 實體瘤患者的后線研究顯示出良好的抗腫瘤活性,其中替雷利珠單抗的一項Ⅱ期臨床研究中CRC隊列ORR 達為39.1%,HX008 治療66 例晚期CRC患者ORR 達50%,需更長隨訪時間驗證臨床獲益[39-40]。這些PD-1 單抗有望成為MSI-H/d MMR 型晚期CRC三線治療的新選擇。
MSS型CRC患者的三線治療一直以來是晚期腸癌治療的難點。近幾年,聯合治療,尤其是免疫治療與靶向治療聯合的研究在MSS型CRC患者中取得了重大突破。靶向抗血管生成藥物與免疫藥物聯合,可激活機體免疫功能并改善腫瘤免疫微環境,從而遏制腫瘤進展。
3.1 瑞戈非尼聯合免疫方案
2019年ASCO 大會上,一項在日本開展的Ⅰb期研究(REGONIVO)探索了瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療晚期胃癌和結直腸癌的作用,首次展示出免疫聯合靶向在MSS型晚期CRC三線治療的良好結果(ORR 達33%)[41]。然而,之后的多項臨床研究卻未觀察到這樣好的結果。2021年ASCO 大會上一項開放性、單臂、Ⅱ期研究(NCT04126733)評估了瑞戈非尼聯合納武利尤單抗在北美患者中的安全性和有效性,結果表明5例患者獲得部分緩解(partial response,PR),ORR 為7%,對于無肝轉移的亞組患者,ORR 為22%,療效不及日本人群[42]。另外REGOTORI試驗[43]是我國第一個探索特瑞普利單抗聯合瑞戈非尼治療難治性p MMR mCRC的研究,結果顯示ORR 為15.2%,這可能與該試驗入組人群的一般狀況較好以及腫瘤負荷較小有關。該研究中無肝轉移的患者ORR 高于有肝轉移的患者(30%vs 8.7%),表明無肝轉移的患者采用這一種聯合治療獲益更多。此外,法國的一項瑞戈非尼聯合阿維單抗(avelumab)應用于實體瘤的Ⅱ期研究[44]中,MSS型晚期CRC 隊列結果顯示ORR 為0%,同樣沒有觀察到積極的結果,這可能與兩項研究的研究方法和患者選擇方面的差異有關。表明我們需要更多的臨床數據來證實REGONIVO 研究結果。
3.2 呋喹替尼聯合免疫方案
呋喹替尼的高度選擇性和良好的耐受性,也是其與免疫檢查點抑制劑聯合使用的優選藥物之一。2021年ASCO 大會上報道了一項真實世界回顧性研究[45]的最新數據,皆在研究呋喹替尼聯合信迪利單抗三線治療晚期CRC 患者的療效,結果顯示,在44例入組患者中,ORR 為22.7%,DCR 為86.4%,中位PFS為5.6月,中位OS為11.8月。這表明了對于標準治療失敗或者不能接受標準治療的晚期MSS型CRC患者來說,這種聯合方案可明顯提高近期療效及遠期療效。同時,白玉賢教授團隊也在大會上報告了一項呋喹替尼聯合杰諾單抗(GB226)治療mCRC患者的Ⅰb期試驗,初步研究結果顯示PFS達到7.33月,較之前FRESCO 研究的PFS延長了3.6 月[46]。這初步顯示出二者聯合具有良好的抗腫瘤活性,但是我們需要繼續關注后續的研究結果。
3.3 其他靶向免疫聯合方案的探索
Taylor M H 等[47]發布的一項Ⅱ期研究(NCT03797326)結果表明,帕博利珠單抗聯合侖伐替尼在既往接受過治療的MSS型晚期CRC中安全有效(ORR 可達22%)。此外,帕博利珠單抗聯合轉化生長因子受體抑制劑(vactosertib)、抗LAG-3抗體MK4280(favezelimab)用于晚期CRC 患者的研究正在進行中。
三線治療方案的用藥順序對晚期CRC 患者的生存時間有著重要的影響。目前晚期CRC 三線可供選擇的治療方案較多,其中,瑞戈非尼、呋喹替尼、西妥昔單抗是指南推薦的靶向治療方案,此外,一種用于口服的、由胸苷核酸類似物曲氟尿苷(trifluridine)和胸苷磷酸酶抑制劑鹽酸替匹嘧啶(tipiracil hydrochloride)組合的組合藥TAS-102(曲氟尿苷替匹嘧啶)作為一種化學治療藥物也被推薦使用。
一項隨機Ⅱ期REVERCE 研究[48]數據顯示,既往標準治療失敗且未接受過抗EGFR 抗體治療的mCRC患者在三線治療中,瑞戈非尼序貫西妥昔單抗較西妥昔單抗序貫瑞戈非尼,能更顯著的延長患者的OS(17.4月vs.11.6月,P=0.029 3)。這為瑞戈非尼與西妥昔單抗在三線治療順序中優先使用瑞戈非尼提供了依據。
然而,在三線及后線治療中,瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等方案,哪種方案優先使用仍存在很多爭議。雖然已有一些薈萃分析研究了兩種或三種藥物的比較,但是結論仍不具有決定性。JING Z等[49]對呋喹替尼和瑞戈非尼在隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)中作為mCRC 患者三線治療方案的療效和安全性進行了薈萃分析,結果提示兩種藥物的療效相似,呋喹替尼毒性更低。而WU Y 等[50]研究卻認為瑞戈非尼毒性更低。三種藥物的薈萃研究也表明藥物的療效相似,毒性不同,在PFS方面,呋喹替尼更優[51-52]。但是,一項評估了瑞戈非尼、呋喹替尼、帕尼單抗、TAS-102四種藥物的薈萃分析則顯示,它們的療效明顯優于安慰劑組,但沒有證據表明任何一種治療比其他治療更有效[53]。
同樣,一些回顧性研究也在探索三線及后線治療中這幾種藥物的最佳給藥模式,但結論不一致。探索瑞戈非尼與TAS-102用藥順序的兩項回顧性研究[54-55]均顯示,與先服用TAS-102相比,先服用瑞戈非尼的患者OS更長[52-53]。另一項日本的大樣本回顧性研究[56]則顯示,TAS-102序貫瑞戈非尼組的中位OS優于瑞戈非尼序貫TAS-102組(11.1月vs.11.9月,P=002)。ZHANG Q 等[57]的觀察隊列研究探索了瑞戈非尼與呋喹替尼的用藥順序,結果表明瑞戈非尼序貫呋喹替尼組患者比反向序列的OS更長(28.1月vs.18.4月,P=0.024)。值得關注的是,前文所述的全球性FRESCO-2研究將通過分層分析對這一順序進行進一步驗證[17]。
靶向及免疫治療改變了晚期CRC患者三線治療無藥可用的局面,為其提供了更多優化的選擇。臨床醫生可以根據RAS、BRAF、HER-2、NTRK、MMR/MSI等分子分析為患者制定合理有效的治療方案。RAS/BRAF野生型患者的選擇包括EGFR抑制劑及抗血管生成藥物;對于微衛星不穩定的患者,可以考慮使用免疫藥物治療;對于微衛星穩定的患者,可以考慮使用靶向聯合免疫方案治療;對于有HER-2擴增的患者可以考慮抗HER-2方案治療。
然而,對于晚期CRC患者來說,瑞戈非尼、呋喹替尼等靶向治療藥物及帕博利珠單抗、納武利尤單抗等免疫治療藥物,在三線及三線后治療中,如何序貫或聯合才能使療效達到最大化是后續研究的重點。后續研究則需要進一步通過前瞻性、頭對頭的Ⅲ期臨床試驗或者大樣本的真實世界研究來篩選三線標準治療及后線治療方案,進而比較不同方案的治療順序對患者生存期的影響,為晚期CRC三線及后線治療方案的優化提供線索。
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