【摘 要】目的：探討系統性紅斑狼瘡患者血漿皮質醇清晨水平及其與臨床病情活動指標的關系。方法：應用化學發光免疫分析法檢測132例系統性紅斑狼瘡患者血漿皮質醇清晨水平，同時收集臨床及血清學資料，SLE疾病活動指數（SLEDAI）評分評估病情活動度，分析系統性紅斑狼瘡患者血漿皮質醇清晨水平與臨床病情活動指標的關系。結果：①本組系統性紅斑狼瘡患者血漿皮質醇清晨水平顯著低于健康志愿者（73.4±12.2 vs 157.3±66.8 ng·mL-1，P < 0.001）。②系統性紅斑狼瘡患者血漿皮質醇清晨水平與SLEDAI評分呈負相關（r = -0.204，P = 0.019），與補體C4呈正相關（r = 0.135，P = 0.023），而與ANA滴度、抗dsDNA抗體滴度、紅細胞沉降率、C-反應蛋白、補體C3等無顯著相關。③ 為排除治療的影響，進一步分析其中89例初治的系統性紅斑狼瘡患者，根據SLEDAI評分分組，重度活動組系統性紅斑狼瘡患者（SLEDAI積分≥15分）血漿皮質醇清晨水平顯著低于輕中度活動組（SLEDAI積分5～14分）及基本無活動組（SLEDAI積分0～4分）（30.1±6.5 vs 78.1±14.9 ng·mL-1，P = 0.017；30.1±6.5 vs 91.2±18.7 ng·mL-1，P = 0.001）；初治系統性紅斑狼瘡患者中有血液系統受累者，血漿皮質醇清晨水平顯著低于無血液系統受累者（25.0±4.8 vs 79.2±15.2 ng·mL-1，P = 0.017）。結論：系統性紅斑狼瘡患者血漿皮質醇清晨水平表達異常，并可能與系統性紅斑狼瘡病情活動存在關聯。
【關鍵詞】 紅斑狼瘡，系統性；皮質醇；血漿；病情活動
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2014.01.007
The Relation Between the Plasma Cortisol Levels of Patients with Systemic Lupus Erythematosus
in the Morning and the Disease Activity Index
HE Shan-zhi，DING Ling，HUANG Dan-ping，LI Shi-chun，LIANG Gan-xiong，ZOU Chan-juan，
WANG Ming-xia，WANG Min，ZHONG Wei-qiu
【ABSTRACT】 Objective：To investigate the relation between the plasma cortisol levels of patients with systemic lupus erythematosus in the morning and the disease activity index.Methods：Chemiluminescence immunoassay was used to detect the plasma cortisol levels of 132 cases with systemic lupus erythematosus in the morning，at the same time collecting the clinical and serological data，and SLE disease activity index （SLEDAI） to score and evaluate the disease activity.Groups are divided according to the SLEDAI scores to analyze the relation between the plasma cortisol levels of patients with systemic lupus erythematosus in the morning and the disease activity index.Results：① The plasma cortisol levels of patients in this group in the morning were significantly lower than those of the healthy volunteers （73.4±12.2 vs 157.3±66.8 ng·mL-1，
P < 0.001）.②The plasma cortisol levels of patients in the morning was negatively correlated with SLEDAI score （r =-0.204，P = 0.019），and positively associated with complement C4 （r = 0.135，P = 0.023），and had no significant correlation with the titer of ANA，anti-dsDNA antibody titer，erythrocyte sedimentation rate，C-reactive protein and complement C3.
③ In order to eliminate the effect of treatment，further analysis of 89 cases of initial treatment was made.Groups were divided according to SLEDAI scores.The plasma cortisol levels of the severe activity group in the morning （SLEDAI score ≥ 15） were significantly lower than those in the mild and moderate activity groups （SLEDAI score 5～14） and the non-activity group （SLEDAI score 0～4） （30.1±6.5 vs 78.1±14.9 ng·mL-1，P = 0.017；30.1±6.5 vs 91.2±18.7 ng·mL-1，P = 0.001）； the plasma cortisol levels of the affected individuals of blood system among those with initial systemic lupus erythematosus were significantly lower than those in non-blood system （25 ± 4.8 vs 79.2 ± 15.2 ng·mL-1，P = 0.017）.Conclusion：The expression of plasma cortisol levels of patients with systemic lupus erythematosus was abnormal and may be associated with the disease activity of systemic lupus erythematosus.
【Keywords】 lupus erythematosus，systemic；cortisol；plasme；disease activity
系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，
SLE）是一種累及全身多器官、多系統的自身免疫性疾病，其發生與遺傳、感染、環境、內分泌及免疫異常等多種因素有關，病情高度活動者預后較差。SLE患者存在神經內分泌系統異常、下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）功能紊亂的現象[1-3]。皮質醇由腎上腺皮質束狀帶分泌，在血液中以結合態和游離態兩種形式存在，對機體的物質代謝、免疫功能和多種器官的生理功能具有十分重要的作用，其合成和分泌受垂體前葉促腎上腺皮質激素（ACTH）的調節，而后者又受下丘腦分泌的促腎上腺皮質激素釋放因子的調節。目前應用化學發光免疫分析法可檢測血漿游離型皮質醇，而外源性激素僅氫化可的松可被檢測出，醋酸潑尼松、甲潑尼龍尚未能通過目前的檢測方法檢出。既往研究表明，孕期SLE患者體內皮質醇、ACTH水平低下[4]，SLE疾病本身可引起HPA功能異常[5]。然而，血漿皮質醇水平與SLE臨床病情活動的關系及系統受累的關系尚未見報道。為此，本研究擬探討SLE患者血漿皮質醇水平及其與臨床病情活動指標的相關性。
1 臨床資料
1.1 一般資料 選取2011年4月至2013年9月在本院就診的門診及住院SLE患者132例，男18例，女114例；年齡10～77歲，平均（31.7±14.8）歲；
病程最短1個月，最長10年；SLE疾病活動指標（SLEDAI）平均值為（6.0±3.8）分。對照組30例均為健康志愿者，其中男4例，女26例；年齡20～65歲，平均（30.1±9.8）歲。兩組性別、年齡差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。132例SLE患者中共89例為初治患者，未使用過激素或免疫抑制劑，余43例經治患者中，39例使用相當于5～100 mg·d-1的潑尼松治療，4例使用甲基潑尼松龍0.5～1 g沖擊治療，42例同時使用環磷酰胺、霉酚酸酯、羥氯喹等免疫抑制劑治療。
所有研究對象均簽署知情同意書，并經過本院倫理委員會批準。
1.2 納入標準 所有患者均符合1997年美國風濕病學會（ACR）推薦的SLE分類標準[6-7]：①顴部紅斑；②盤狀紅斑；③光過敏；④口腔潰瘍；⑤關節炎；⑥漿膜炎；⑦腎臟病變；⑧神經系統異常；⑨血液學異常；⑩免疫學異常；抗核抗體（+）。同時或相繼符合11項診斷標準中的4項及以上者，在除外感染、腫瘤和其他結締組織病后，可診斷為SLE。
1.3 排除標準 ①重疊其他風濕性疾病者；②同時合并心肌梗死、腦血管意外、休克等危重疾病者；③妊娠或哺乳期婦女；④合并有肺癌、卵巢癌、大腸癌、甲狀腺癌、膽囊癌、乳腺癌等惡性腫瘤者；⑤合并多發性單神經炎、脊髓炎、外周或顱神經病變、急性精神混亂狀態者。
2 方 法
2.1 臨床資料收集 收集SLE患者臨床表現、實驗室及輔助檢查結果，并根據SLEDAI對狼瘡病情活動進行評分[8]，總分0～4分為基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≤15分為重度活動。腎臟受累標準為尿檢見蛋白尿、管型尿（顆粒管型、紅細胞管型或混合管型），紅細胞（RBC > 5個·HP-1），白細胞（WBC > 5個·HP-1）等，24 h尿蛋白定量 > 0.5 g，和/或腎功能受損，除外感染、尿路結石、藥物等因素。血液系統受累標準為血小板減少（ < 100×109·L-1），白細胞減少（小于3.0×109·L-1，排除藥物原因），貧血（血紅蛋白女性 < 110 g·L-1，男性 < 120 g·L-1）。
2.2 血漿皮質醇及其他實驗室指標的檢測 血漿皮質醇的檢測采用化學發光免疫分析法[試劑盒購自西門子醫學診斷產品（上海）有限公司]，血標本均為清晨8：00靜息狀態下空腹靜脈血分離所得。ANA、抗dsDNA抗體采用ELISA法檢測；血清補體C3、C4，24 h尿蛋白定量，C-反應蛋白（CRP）均采用散射比濁法檢測；紅細胞沉降率（ESR）采用毛細管光度計成像法檢測。
2.3 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。兩變量間相關程度與方向采用Spearman秩相關，正態分布的計量資料以表示，兩組間均數比較采用t檢驗，多組間均數比較采用χ2檢驗。偏態分布的資料以中位數（四分位數間距）M（IQR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗。以
P < 0.05為差異有統計學意義。
3 結 果
3.1 SLE患者血漿皮質醇清晨表達水平 本組SLE患者清晨血漿皮質醇水平為（73.4±12.2）ng·mL-1，
顯著低于健康志愿者的（157.3±66.8）ng·mL-1，
兩組比較，差異有統計學意義（P < 0.001）。其中，初治SLE患者（89例）血漿皮質醇清晨水平為（154.7±30.0）ng·mL-1，經治SLE患者（43例）為（68.2±14.0）ng·mL-1，均低于健康志愿者。
3.2 SLE患者血漿皮質醇清晨水平與臨床病情活動指標的關系 SLE患者血漿皮質醇清晨水平與SLEDAI評分呈負相關，與補體C4呈正相關，而與ANA滴度、抗dsDNA滴度、ESR、CRP、補體C3等無顯著相關。進一步分析90例活動期SLE患者（SLEDAI評分≥5分），亦發現SLE患者血漿皮質醇清晨水平與SLEDAI評分呈負相關（r =-0.451，P = 0.010），與補體C4呈正相關（r =-0.238， P = 0.039）。見表1。
注 1）P < 0.05
3.3 不同臨床病情活動度的初治SLE患者血漿皮質醇清晨水平的比較 為排除治療的影響，進一步分析其中89例未使用過激素或免疫抑制劑的初治SLE患者，根據SLEDAI評分分組結果顯示，重度活動組SLE患者血漿皮質醇清晨水平顯著低于輕中度活動組及基本無活動組患者。見表2。
表2 不同臨床病情活動度的初治SLE患者血漿皮質醇清晨水平比較 組別例數血漿皮質醇（ng·mL-1）
注 與重度活動組比較，1）P < 0.05
3.4 有無系統受累對初治SLE患者血漿皮質醇清晨水平的影響 初治SLE患者中有血液系統受累者血漿皮質醇清晨水平顯著低于無血液系統受累者（25.0±4.8 vs 79.2±15.2 ng·mL-1，P = 0.017），兩組患者性別、年齡差異無統計學意義（P > 0.05）；而腎臟受累的SLE患者與無腎臟受累的SLE患者血漿皮質醇清晨水平差異無統計學意義（P > 0.05）。
4 討 論
皮質醇由腎上腺皮質束狀帶分泌，其合成和分泌受下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸調節。本研究結果顯示，SLE患者血漿皮質醇水平低于健康志愿者，提示SLE患者血漿皮質醇水平表達異常，SLE患者可能存在下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸活動失衡，這與既往關于孕期SLE患者下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的研究結果[4]基本一致。李鋒等[9]研究結果亦發現，SLE患者活動期血清ACTH和皮質醇水平下降，而泌乳素和垂體生長激素（PRL+GH）/皮質醇比值與抗dsDNA抗體滴度正相關，提示SLE活動期患者存在下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸活動失衡，且可能與臨床病情活動度有關。本研究結果發現，SLE患者血漿皮質醇清晨水平與SLEDAI積分呈負相關，與補體C4呈正相關，提示SLE患者血漿皮質醇清晨水平與狼瘡病情活動度可能有關，狼瘡病情活動可能伴隨血漿皮質醇水平下降、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸活動失衡。
皮質醇為內源性的糖皮質激素，具有免疫調節功能，對免疫系統的發育、免疫細胞的分化增殖及維持內分泌免疫系統的動態平衡起重要作用，其合成和分泌受多種因素影響。糖皮質激素應用是治療SLE的重要手段，而長期大量服用激素可影響下丘腦-垂體-腎上腺皮質功能，出現醫源性腎上腺皮質功能不全，造成血漿皮質醇水平及節律紊亂[10-11]。為排除醫源性因素影響，本研究進一步探討初治SLE患者血漿皮質醇水平與病情活動的關系，結果發現重度活動SLE患者血漿皮質醇水平顯著低于輕中度活動者及基本無活動者，提示狼瘡病情活動者血漿皮質醇清晨水平下降不能僅靠外源性糖皮質激素使用后的腎上腺皮質功能不全來解釋，可能與SLE病情活動性存在關聯。
SLE患者血漿皮質醇清晨水平下降可能由多種因素引起：①經腎臟排泄的甾體類激素增多；②與信號軸下游激素結合或轉換增加；③腎上腺激素產生及分泌異常。Straub RH等[12]研究SLE及類風濕關節炎等慢性炎癥疾病時發現，經腎臟清除的尿皮質醇水平與健康對照組相當，因此SLE血漿皮質醇可能主要與激素產生分泌異常、結合轉換率高有關。所以我們推測病情活動的SLE患者血漿皮質醇下降與下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸失衡、皮質醇分泌水平降低有關。
有關SLE血液系統受累與血漿皮質醇水平的關系目前尚未見報道，但既往文獻報道[13-14]了2例狼瘡抗凝物陽性、有血液系統受累（貧血、血小板減少）的抗磷脂綜合征（APS）患者，其血漿皮質醇水平低下，提示APS患者血液系統受累與血漿皮質醇水平低下可能存在關聯；本研究發現初治SLE患者中有血液系統受累者血漿皮質醇清晨水平顯著低于無血液系統受累者，推測血液系統受累及血漿皮質醇水平低下的關聯還可能存在于SLE患者，是否具有因果關聯尚需進一步擴大例數及隨訪研究。
本研究發現，SLE患者血漿皮質醇清晨水平表達異常，重度病情活動的初治SLE患者血漿皮質醇清晨水平顯著低于輕中度活動組及基本無活動組初治患者，提示SLE患者可能存在下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸活動失衡，血漿皮質醇清晨水平下降可能與SLE病情活動存在關聯，血漿皮質醇清晨水平下降有望成為評估SLE病情活動性的新指標。有關血漿皮質醇與SLE病情活動、系統受累關聯程度及預后的關系值得今后進一步的隨訪觀察及前瞻性分析。
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收稿日期：2013-10-12；修回日期：2013-12-23