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揭秘神秘的“523任務”

時間:2022-10-24 09:40:03 來源:網友投稿

???zo??)j馟駍9?~??4????v??i?????_?????????i??Z???書記胡志明親自到北京,向毛澤東提出請中國支援抗瘧疾藥物和方法。在革命戰爭時期曾感染過瘧疾、深知其害的毛澤東回答說:“解決你們的問題,也是解決我們的問題。”隨后,他親自布置了抗瘧疾新藥的研發。

這段故事未見文字記載,但在此后參與抗瘧疾藥物研發的醫藥工作者中口口相傳。

不過,1967年開始的集全國醫藥科研力量進行抗瘧疾研究,確實是發端于“援越抗美”。這項研究由此成了一項帶有軍事色彩的緊迫任務。

1967年5月23日,中國人民解放軍總后勤部和國家科委在北京召開了抗藥性惡性瘧疾防治全國協作會議,組織60多家科研單位協力攻關,并制定了三年科研規劃。防治抗藥性惡性瘧疾被定性為一項援外戰備的緊急軍工項目,以5月23日開會日期為代號,稱為“523任務”,一直沿用下來。

“一根銀針一把草”

青蒿素是“523任務”最重大的科研成果,但“523任務”取得的成果絕不僅此而已。

原“523任務”全國領導小組成員李衛國(化名)告訴記者,“523任務”的成果匯編摞在一起能有幾尺厚,具備國內外先進水平的科研成果總共有89項,除了以青蒿素為代表的中醫藥研究,還有數十種驅蚊滅蚊藥物和方法。現在人們使用的驅蚊藥就有從中衍生過來的。

這些成果自是后話。“523任務”緊急軍工項目的定位,使它最初的研究方向帶有明顯的軍用色彩:要求科研成果不但像一般醫藥科研那樣保證藥效好、毒副作用小,還要“一輕”,即體積小、重量輕:“二便”,即攜帶、使用方便;“五防”,即防潮、防霉、防熱、防震、防光。

最先取得成果的是西醫方向上的化學合成藥協作組。本著緊急需要的要求,軍事醫學科學院首先把科研方向選擇在預防上,并且在“523任務”啟動前就開始了研究——在軍事行動中,不得病才能最有效保證戰斗力。

很快,軍事醫學科學院研制出了防瘧1號片,吃一次可以保證7天不受傳染。后來又研制出了防瘧2號片、3號片,預防效果能夠達到1個月。

預防藥雖然不能治瘧疾,卻能解作戰軍隊的燃眉之急。李衛國說,在越南戰爭期間,中國先后為越南提供了100多噸瘧疾預防藥的原料藥,起到了巨大的作用。

而在西醫方向上取得初步成果的同時,中醫方向上的研究卻屢屢受挫。

“一根銀針一把草”是人們對中醫治病方法的形象概括。“銀針”指針灸,“草”即草藥。上世紀五六十年代,就是這兩大法寶伴著“赤腳醫生”,為中國的基礎醫療衛生事業開創奇功。

“523任務”中醫藥協作組也分別在針灸和中藥兩個方向上進行著探索。

廣東中醫藥專科學校(廣州中醫藥大學前身)教師李國橋帶領的科研小組經過無數次試驗之后,作出結論:針灸對治療瘧疾難以達到良好效果。

針灸治療瘧疾的探索終止了。接替他們的,是屠呦呦所在的中醫研究院中藥研究所。青蒿一握

1969年,屠呦呦和幾位同事一同參與到“523任務”中。那一年,屠呦呦39歲,職稱是助理研究員。

1951年,屠呦呦考入北京醫學院藥學系生藥學專業,畢業后被分配到中醫研究院的中藥研究所工作。由于屠呦呦的專業屬于西醫,中藥所送她到中醫學習班,用兩年半的時間系統地學習中醫藥。

具有中西醫背景,而且勤奮,屠呦呦很快嶄露頭角。她被任命為中藥研究所“523任務”研究組組長,帶領4名小組成員尋找抗瘧藥物的線索。

1971年下半年的一天,東晉葛洪《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話觸發了屠呦呦的靈感:“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之。”

絞汁使用的辦法,和中藥常用的煎熬法不同。這是不是為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞?福至心靈的一個閃念,推開了緊鎖青蒿素奧秘的大門。

此后的情節被眾多講述者概括為,屠呦呦用沸點只有53℃的乙醚,成功提取了青蒿素。

那是一種黑色、膏狀的青蒿抗瘧物質粗提物,離最終的青蒿素晶體尚有一段距離,但確定無疑的是,打開最后寶藏的鑰匙找到了。向前邁進一大步

1972年3月8日,“523任務”辦公室召集所有參與單位,在南京召開了全國抗瘧疾藥物研究會。屠呦呦在會上匯報了青蒿乙醚提取物的研究成果,舉座振奮。

報告題目帶有鮮明的時代印記:《毛澤東思想指導發掘抗瘧疾中草藥工作》。同樣時代特征鮮明的是,這篇在青蒿抗瘧研究上取得關鍵性突破的報告,并沒有以個人署名的論文形式發表,而是迅速而自主地變成了集體財富。

那時,中國的科研工作普遍采用“大科學計劃、大協作”模式,個體的成果和貢獻,都由集體共享,協作攻關,凝聚成集體的成就。每一步抗瘧疾藥物研究的成果,都像接力棒一樣在“523”科研團隊中傳遞著,繼續著先行者的成功,規避著先行者的失敗。

將自己研究成果和盤托出的也不是只有屠呦呦一人。

方輝是那次會議的組織者之一。他告訴記者,在此之前,國內其他的科研機構已篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥,并確定了在中醫典籍中出現次數多、抗瘧效果比較明顯的10種中草藥重點研究。

青蒿乙醚提取物的效果最為突出,從而激發了眾多科研單位對青蒿的研究熱情。

1972年到1973年,青蒿素研究捷報頻傳。

屠呦呦公開了自己的發現后不久,中醫研究所“523”項目小組從青蒿乙醚提取物中,獲得了定名為“青蒿素Ⅱ”的白色的針狀結晶。

而幾乎就在同時,山東省寄生蟲病研究所用乙醚從當地的黃花蒿中提取出有效單體,對瘧原蟲具有強效的殺滅功能,被命名為“黃花蒿素”。

云南省藥物研究所則在會后專程赴京取經。回到云南后,該所研究員羅澤淵利用石油醚、乙醚、醋酸乙醚、甲醇4種有機溶劑進行了提取實驗,提取對象是黃花蒿大頭變型,簡稱“大頭黃花蒿”。

云南省藥物研究所把他們獲得的有效單體命名為“黃蒿素”。臨床試驗結果出人意料地好,藥效幾乎“立竿見影”:惡性瘧疾病人服藥6小時后,瘧原蟲開始減少,16小時后,90%瘧原蟲被殺滅,20小時殺滅率在95%以上。

三家科研單位制出了三個抗瘧晶體,中草藥抗瘧疾研究向前邁進了一大步。

在確定了那種針狀晶體對瘧疾神奇的治療效果后,科研人員們馬上開始分析,它究竟是一種什么物質?

新型倍半萜內酯

從中草藥的提取物中找到具有抗瘧疾效果的物質,是利用中西醫相結合的科研方法,可以說是對青蒿素抗瘧疾做到了“知其然”。真正要“知其所以然”,則要確定出其化學結構,這樣青蒿素才能被確認為抗擊瘧疾的新藥。完成這一步的,是有機化學方面的專家。

1973年3月,中藥研究所工作人員帶著青蒿素找到中國科學院上海有機化學研究所研究員周維善時,他剛從“五七”干校回來。

周維善后來當選中國科學院院士,是新中國最早一批從事有機化學研究的專家。他也的確是最合適的人選——畢業于醫學院,后來轉向有機化學,在醫用化學和有機化學兩方面均有極高造詣。

做這項工作一個人不夠,周維善又找來了上海有機化學研究所甾體組的吳照華和吳毓林做助手。

要了解化合物的結構,首先要測它的分子式和分子量,確定其類型。

其中,測定分子量需要高分辨率質譜儀,這在當時的中國屬于高精儀器,即便是科研能力在國內有機化學領域數一數二的上海研究所也不具備。周維善打聽到北京有一臺,便拿著青蒿素晶體樣本到北京做了質譜。分析結果顯示,這種晶體是一種有15個碳原子、22個氫原子和5個氧原子組成的化合物,屬于倍半萜類化合物。

下一步就是將各個結構單元拼湊起來,也就是說,要憑借大腦將42個原子的結構想象出來。問題是,理論上有成千上萬種可能的結構,究竟哪一種是正確的結構呢?

在質譜分析中,周維善發現了一個奇怪的化學結構“碎片”,分子中存在兩個氧原子連在一起的情況。這在半萜類化合物極為少見。這兩個氧原子又是怎么結合到一起的呢?作為有機化學頂級專家的周維善也解釋不通。

給出答案的卻是抗瘧中草藥的“過氣明星”——鷹爪。

1975年,中科院上海藥物研究所研究員李英,參加了在成都召開的“523任務”中醫中藥研討會。會上,一位專家匯報說,在鷹爪素的化學結構中也發現了兩個氧原子連在一起的結構片段,并首次宣布這是一個過氧基團,抗瘧疾有效成分的一個關鍵結構。

這是又一個“成功接力棒”,其傳遞的過程頗有戲劇性——李英參與了“523任務”,她的丈夫吳毓林此刻正對著那兩個氧原子犯愁呢。

李英帶回的成果,“一句話點醒夢中人”。

周維善小組最終測定出青蒿素的結構。這是一個罕見的含有過氧基團的倍半萜內酯結構,而且,這個分子中不含氮,突破了60多年來西方學者對“抗瘧化學結構不含氮(原子)就無效”的醫學觀念。青蒿素的結構被寫進有機化學合成的教科書中,奠定了今后所有青蒿素及其衍生藥物合成的基礎。

1978年11月,全國“523”領導小組召開青蒿素治療瘧疾科研成果鑒定會,宣告了青蒿素的誕生。青出于藍

青蒿素宣告誕生之后,中國的科研工作者并沒有就此止步。

“*****”結束后,中國各項工作開始走上正軌,再加上越南戰爭也已經結束,“523任務”這樣富有時代特色的名稱也退出了歷史舞臺。由于該項目最大的成果是發明了青蒿素,中國青蒿素指導委員會開始代行其責,統一領導青蒿素后續研究和衍生藥物的開發、實驗、推廣。

當年傳遞了青蒿素化學結構過氧基團“接力棒”的李英,在1977年成功研制出了青蒿素的第一個衍生物——蒿甲醚。1978年至1980年的近3年時間里,蒿甲醚在國內瘧疾流行區進行臨床試驗,共治療瘧疾病人1088例,其中致命的惡性瘧疾829例,治愈率達100%。而且蒿甲醚的使用劑量小、藥效快、無毒性反應,綜合藥效比青蒿素又高出了一大截。

蒿甲醚的接力棒后來又傳到了解放軍軍事醫學科學院研究院周義清領銜的課題小組。1990年,周義清科研小組完成了蒿甲醚和本芴醇復方抗瘧新藥的研發。

改革開放至今,瘧疾幾乎已從中國絕跡,只有海南、云南的偏遠山寨,偶有病例報告。

從藥材篩選、有效成分提煉、臨床實驗、結晶獲取、結構分析、人工合成直至新藥研發,青蒿素的發現發明過程猶如眾多科研人員環環相扣的接力賽,每一棒都功不可沒。

青蒿素被列為“20世紀后半葉最偉大的醫藥學創舉”,獎杯頒給了青蒿素的第一個發現者屠呦呦。這也是所有參與“523任務”的科研工作者的榮譽。

很多這樣的科學家,仍然在科研崗位上不斷開拓著。

已經75歲的李國橋,至今仍不斷行走在非洲、東南亞的瘧疾疫區,把中國的抗瘧疾藥物和治療方法,帶給世界上最需要的人。他開發出數種抗瘧疾藥物配伍治療方法,被贊比亞疫區人民稱為“我們的福音”,他被印度、柬埔寨等數個國家政府授以勛章……

已經72歲的李英,在青蒿素研究的熱潮退去后仍選擇堅守,目前在青蒿素的其它生物活性研究方面,已從抗瘧擴大到抗血吸蟲病及其它寄生蟲病、抗腫瘤、免疫抑制等多個領域。她最新開發的一個青蒿素類免疫抑制候選藥的臨床前研究基本完成,有望進入一期臨床試驗。

當年參與“523”任務的人,基本都已進入耄耋之年,為此付出了畢生的心血,都值得被歷史銘記,他們是拯救全球5億瘧疾人的中國科學家。(資料來源:《北京日報》)

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