黃春霞，楊 光，劉 昱，白英哲，張晶晶
（1.遼寧中醫藥大學中醫學院 沈陽 110847；
2.中國中醫科學院廣安門醫院 北京 100053；
3.中國中醫科學院 北京 100700；
4.中國中醫藥循證醫學中心 北京 100700；
5.中國中醫科學院中藥資源中心 北京 100700；
6.中國中醫科學院中藥研究所 北京 100700）
中藥復方（Chinese herbal medicine formulas，CHMF）是在中醫“辨證”思想的基礎上結合中藥性能，利用“君臣佐使”等組方原理，將多種中藥配伍運用的方劑，包括煎劑、顆粒劑、藥丸、片劑、膠囊等劑型[1]。CHMF在中國、韓國、日本等國家已廣泛使用了數千年[2]，近年來在西方國家也呈現巨大的發展前景。例如，CHMF作為一種膳食補充劑，在美國的總體使用量持續增加，已成為一種重要的補充與替代療法[3-4]。隨著CHMF在全球影響力的不斷增加，如何客觀、科學、嚴謹地評價中藥復方的臨床療效，成為限制CHMF進一步向世界推廣的問題之一。循證醫學，意為“遵循證據的醫學”，核心思想是：在臨床醫療實踐中，應以客觀科學的結果為證據來制定病人的診治措施，其證據來源之一即為大樣本的隨機對照臨床試驗（Randomized controlled trial，RCT）[5]。RCT作為循證醫學領域最高級別的臨床證據，是目前國際上公認的評價干預措施效果的金標準[6]。在RCT的基礎上對患者和施治人員進行雙盲設置，可避免實施偏倚和測量偏倚[7]，進而增加試驗結果的可信度[8]。隨著循證醫學在中藥復方領域的逐漸興起，隨機雙盲對照試驗受到了越來越多研究者的青睞，成為了該領域的研究熱點之一。
近年來，許多高質量的隨機雙盲對照試驗發表在中文或英文期刊上，但目前尚無關于此類文獻發表數量、分布規律、主要研究團隊等的清晰描述見諸報道。CiteSpace是陳超美教授開發的一款信息可視化軟件，基于其“圖”和“譜”的雙重性質，可在復雜的知識關系中發現新的知識[9]。文獻計量學是應用數學、統計學等數量方法，對文獻情報進行定量分析研究的科學[10]，在一定程度上可反映相關領域的研究概況。本研究運用CiteSpace軟件以及文獻計量學方法，系統地整理了中國知識資源總庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）和 Web of Science（WOS）核心合集數據庫中該領域的發文情況，并對該領域的主要發文期刊、研究學者、研究機構和研究熱點等分析，以期為學者了解隨機雙盲對照試驗在中醫藥領域的應用現狀及發展趨勢提供參考。
1.1 數據來源
本研究選擇CNKI數據庫和WOS核心合集數據庫作為檢索平臺。各庫的檢索時間為：建庫至2021年10月12日。擬定的中文檢索式為：SU=("中藥"+"中醫"+"草藥"+"中成藥"+"方劑") AND SU=("隨機"*"雙盲"*"對照") NOT SU= ("meta"+"方案"+"針灸"+"艾灸")，只納入學術期刊類文獻。英文文獻方面，擬定標題檢索詞包含“randomized trial”、“randomized study”、“controlled trial”、“controlled study”、“placebo-controlled trial”，主題檢索詞包含“traditional Chinese medicine”、“herbal formula”、“herbal medicine”、“Chinese proprietary medicine”，排除系統評價、試驗方案類以及針灸、艾灸等非藥物療法的研究文獻，并將語言設定為English，文獻類型設定為article，進行檢索。
1.2 文獻納入與排除標準
1.2.1 文獻納入標準
①干預措施為中藥復方的文獻（本文將國家藥品監督管理局批準的中成藥也歸入中藥復方）；
②研究類型為隨機、雙盲、對照臨床試驗的文獻；
③研究結果明確的文獻。
1.2.2 文獻排除標準
①研究類型非隨機雙盲對照試驗的文獻，包括隨機單盲對照試驗、隨機開放對照試驗、觀察性研究等；
②干預措施與中藥無關的文獻，包括針灸、外國草藥等；
③干預措施不屬于中藥復方制劑的文獻，包括單味中藥或中藥提取物；
④研究人員不確定文獻干預措施是否為中藥復方制劑的文獻，例如日本、韓國中藥制劑；
⑤干預措施為中醫外用制劑的文獻；
⑥綜述類、理論探討類文獻；
⑦文獻類型為系統評價或臨床研究方案的文獻；
⑧重復發表的文獻；
⑨找不到全文的文獻。
1.3 數據處理
將CNKI數據庫、WOS核心合集數據庫中檢索得到的最終文獻以Refworks格式導出，生成文本文檔，以“download_*.txt”命名，導出數據包括文獻的題名、作者、關鍵詞、研究機構、發表年份、期刊等。需要注意的是，從CNKI平臺導出的數據需要先通過CiteSpace軟件進行格式轉換，轉換后的文件命名為“download_*_converted.txt”，再進行可視化的相關操作。為便于數據處理，本文將大學內的二級學院統一為某大學，附屬醫院內不細分科室；
對同義關鍵詞進行合并：“雙盲”、“雙盲法”統一為“雙盲法”，“臨床研究”、“臨床試驗”統一為“臨床研究”，“中藥”、“中草藥”統一為“中藥”。
1.4 軟件參數設置
進入CiteSpace 5.8.R3軟件，分別對中英文文獻進行可視化參數設置：中文文獻的時間跨度：2002-2021年；
英文文獻的時間跨度為1998-2021年（時間跨度范圍由CiteSpace軟件跳過空時區后自動生成）；
時間切片（Slice Length）：1年；
閾值選擇（Selection Criteria）：gindex（k=25）；
剪切方式（Pruning）：pathfinder、pruning sliced networks。再分別選擇作者（Author）、機構（Institution）、關鍵詞（Keyword）等作為網絡節點進行可視化圖譜的繪制。
1.5 可視化圖譜解讀
在可視化網絡圖譜中，一個節點即代表一個研究對象（如：作者、機構），節點大小代表頻次，頻次越高，節點越大；
節點之間有相關性即會有連線，連線粗細代表節點之間的共現強度，節點及線條的顏色代表時間[11]。
2.1 文獻納入情況
中文文獻方面，共檢索出377篇文獻，排除博碩學位論文63篇、會議論文43篇、報紙3篇、成果4篇，共得到264篇期刊論文；
在264篇期刊論文中，根據題目、摘要進行人工篩選后，剔除36篇與中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗無關的論文，最終納入228篇文獻。英文文獻方面，共檢索出916篇文獻，經過研究人員初篩后，排除干預措施與中藥無關的文獻344篇、干預措施不屬于中藥復方制劑的文獻155篇、干預措施為外用制劑的文獻44篇、綜述和理論探討類文獻6篇、系統評價或臨床研究方案25篇、重復發表文獻2篇、找不到全文的文獻26篇，得到文獻314篇；
再經過復篩后，排除研究類型非隨機雙盲對照試驗的文獻85篇、研究人員不確定文獻干預措施是否為中藥復方制劑的文獻10篇，最終納入219篇文獻。
2.2 年度發文量分析
中藥復方隨機雙盲對照試驗領域的中英文發文量及年度發文量呈波動上升趨勢，可分為3個發展時期（見圖1）：1998-2010年（探索期），此階段發文趨勢平緩，發文量較少，平均年度發文總量約6篇，表明這個時間段對該領域關注的學者較少；
2010-2017年（第一高峰期），年度發文量進入快速增長時期，平均年度發文總量約25篇，尤以2010到2013年增長趨勢突出，發文量從2010年的8篇進展到2013年的35篇；
2017-2021年（第二高峰期），發文總量持續增加，平均年度發文總量約40篇，2020年總計發文達55篇，表明近年該領域的研究熱度不斷上升。中英文文獻的發文趨勢均呈曲折上升，且發文量相接近。英文文獻的發文趨勢與發文總量趨勢近乎一致，近5年呈現明顯的增長趨勢。
2.3 CNKI平臺文獻計量分析
2.3.1 期刊分布情況
發文量排名前十的期刊發文總數達107篇，占中文文獻總量的46.9%。排名第一的是《中醫雜志》，累計發文23篇，其后依次為：《中國中西醫結合雜志》，19篇；
《上海中醫藥雜志》，14篇；
《中西醫結合學報》（現已更名為《Journal of Integrative Medicine》)，12篇；
《中國循證醫學雜志》，9篇（詳見表1）。
2.3.2 機構分布情況
中文文獻發文量排名前五的機構依次為四川大學華西醫院、天津中醫藥大學第一附屬醫院、遼寧中醫藥大學附屬醫院、中國中醫科學院西苑醫院、中國中醫科學院廣安門醫院，發文量及占成比為26（11.4%）、23（10.1%）、21（9.2%）、20（8.8%）、18（7.9%）。5個機構總計發文108篇，約占中文文獻的47.4%，為該領域的主要研究機構，其中四川大學華西醫院的發文量最高，頻次為26篇，為熱門研究機構（見表2）。
2.3.3 作者分布情況
對納入文獻的作者進行共現分析，可以了解該領域研究者的發文數量及相互合作情況。中文文獻中，發文量前五的作者依次是張瑞明，17篇；
李廷謙，14篇；
王蕾，13篇；
毛兵，12篇；
胡思源，11篇（見表3）。從作者合作網絡圖譜（圖2）的分布結構來看，形成了2種團隊模式，一種呈緊密型，表現為團隊發文量高、內部合作緊密；
一種呈疏松型，表現為團隊發文量低，內部合作稀少。最大的合作群是張瑞明團隊，該團隊的研究主題是運用隨機雙盲對照試驗評估中藥復方治療呼吸及消化系統疾病的有效性[12-14]。另外，如圖3所示，有4位學者出現了突現值，突現強度范圍在4.06-5.11，提示他們是該領域的主要研究者。
表1 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（中文文獻）發文量前10的期刊列表
圖1 近20余年中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗的年度發文趨勢圖
表2 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（中文文獻）發文量前10的機構列表
表3 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（中文文獻）發文量前5的作者列表
2.3.4 關鍵詞分析
圖2 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（中文文獻）作者共現網絡圖譜
圖3 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（中文文獻）具有突現值的作者信息圖
圖4 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（中文文獻）關鍵詞共現網絡圖譜
表4 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（中文文獻）高頻、高中介中心性關鍵詞列表
關鍵詞是一篇論文的核心概括，對關鍵詞進行分析有助于窺探文獻主題。從橫向來看，一篇文獻的多個關鍵詞相互聯系；
從縱向來看，同一關鍵詞所涉及的不同文獻之間存在相關性，因此，一個領域的高頻關鍵詞可以反映出該領域的研究熱點。利用CiteSpace軟件繪制中藥復方隨機雙盲對照試驗領域的關鍵詞共現視圖，如圖4所示，頻次排列前14位的關鍵詞如表4所示。可以看出關鍵詞可分為4個類別：研究方法類，例如“雙盲法”、“隨機對照”、“多中心”；
疾病名稱類，例如“冠心病”、“抑郁癥”；
中醫證型類，例如“濕熱蘊結”、“氣陰兩虛”、“氣虛血瘀”；
中藥復方類，例如“云南白藥”、“消渴丸”。進一步分析可知：①中藥復方的隨機雙盲對照試驗集中于臨床研究，用于評價中醫藥的有效性和安全性；
②該領域所研究的疾病種類廣泛，其中，“冠心病”、“抑郁癥”、“帕金森病”等為此領域研究的熱點疾病；
③該領域對中醫證候較為關注，體現了中醫辨證論治思想。為更加清晰地展示出本領域文獻的更新和相互影響，筆者繪制關鍵詞時區視圖，以年份為橫軸，研究熱點為縱軸，如圖5所示，便于研究人員從時間維度上直觀感受研究熱點的演進過程。
2.4 WOS平臺文獻計量分析
2.4.1 期刊與共被引期刊分布情況
英文期刊發文最多的是《基于證據的補充和替代醫學雜志》（Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine），27篇；
其次為《中醫雜志》（英文版）（Journalof Traditional Chinese Medicine），11篇；
《民族藥理學雜志》（Journal of Ethnopharmacology），10篇；
《中華醫學雜志》英文版（Chinese Medical Journal），10篇；
《中國結合醫學雜志》英文版（Chinese Journal of Integrative Medicine），9篇（見表5）。期刊的共被引分析提供了中藥復方隨機雙盲對照試驗領域重要知識的來源分布，共被引頻次排列在前五位的期刊分別是：《基于證據的補充和替代醫學雜志》（Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine），79次；
《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine，NEJM），77次；
《柳葉刀》（Lancet），71次；
《民族藥理學雜志》（Journal of Ethnopharmacology），70次；
《美國醫學會雜志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA），61次（見表6）。
2.4.2 機構分布情況
圖5 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（中文文獻）關鍵詞時區圖譜
表5 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（英文文獻）發文量前5的期刊列表
表6 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（英文文獻）共被引頻次前5的期刊列表
發文量前五的機構依次為中國中醫科學院（China Academy of Chinese Medical Sciences），北京中醫藥大學（Beijing University of Chinese Medicine），上海中醫藥大學（Shanghai University of Traditional Chinese Medicine），首都醫科大學（Capital Medical University），天津中醫藥大學（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine）。中介中心性是用來衡量圖譜中某一節點與其他節點相互聯系的能力與地位，范圍在0.0到1.0之間，一般來講，中介中心性的值＞0.1，即提示該節點具有重要作用，是聯系不同聚類的樞紐，在圖譜上呈現出紫色圓圈（《CiteSpace中文指南》）。如表7所示，中介中心性＞0.1的機構有5個，均為該領域的主要研究陣地。中國醫科大學（China Medical University）的中介中心性最高，達0.21，表明其研究成果在該領域具有關鍵作用。機構共現圖譜如圖6所示，節點數為296，連線數為720，發文機構內部合作密切，但機構外部之間的合作仍需加強。
2.4.3 作者分布情況
發文量排列前三的作者分別是仝小林，7篇；
連鳳梅，6篇；
張聲生，6篇。作者中介中心性普遍為0，未出現有突現值的學者，作者共現網絡圖譜如圖7所示，主要形成了4個較為穩定的學術團隊，團隊模式呈疏松型，尚未形成核心研究團隊，并且合作關系大多存在于團隊內部，這提示學者們應加強與其他研究團隊之間的相互合作。
2.4.4 關鍵詞分析
英文關鍵詞網絡共現圖譜如圖8所示，共有346個節點，1041條連線。頻次前五的關鍵詞依次為：“management”（管理）、“therapy”（治療）、“medicine”（藥物）、“extract”（提取）、“disease”（疾病），中介中心性前五的關鍵詞依次為：“management”、“extract”、“disease”、“therapy”、“alternative medicine”（替代醫學）（見表8），這些關鍵詞即為該領域的熱點話題。另外，“complementary”（補充的），出現12次，中介中心性0.09；
“alternative medicine”，出現11次，中介中心性0.19，推測這與傳統醫學屬于“補充與替代醫療”范疇相關。
為進一步探討該領域的知識結構，在關鍵詞共現分析基礎上利用對數似然率算法（Log-LikelihoodRatio，LLR）進行聚類分析，以關鍵詞（K）提取標簽對聚類進行命名，排列前8位的聚類如圖9所示，聚類序號越小，表示聚類內包含的節點越多，模塊值（Q值）為0.6977，平均輪廓值（S值）為0.9067，一般而言，Q值一般在[0，1)區間內，Q＞0.3就意味著劃分出來的聚類結構是顯著的，S＞0.5時聚類一般認為是合理的，S＞0.7意味著聚類是令人信服的[9]，因此該聚類結構顯著且可信度高。各聚類的具體內容見表9，聚類#0、#5主要反映了該領域研究的中藥復方，例如丹芪偏癱膠囊等；
聚類#2、#3主要反映了該領域研究的熱點疾病，例如缺血性腦卒中、經前綜合征；
聚類#1、#7主要反映了本領域的隨機雙盲對照試驗主要用于中藥復方臨床有效性與安全性的評價，這與中文文獻的研究主題相契合。
表7 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（英文文獻）發文量及中介中心性前5的機構列表
圖6 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（英文文獻）機構共現網絡圖譜
圖7 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（英文文獻）作者共現網絡圖譜
表8 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（英文文獻）高頻、高中介中心性關鍵詞列表
圖8 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（英文文獻）關鍵詞共現網絡圖譜
圖9 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（英文文獻）關鍵詞聚類圖譜
表9 中藥復方隨機雙盲對照臨床試驗（英文文獻）主要聚類信息列表
3.1 中藥復方領域隨機、雙盲、對照、臨床試驗的研究現狀
本研究基于CNKI、WOS核心合集數據庫及CiteSpace軟件，對中藥復方領域隨機雙盲對照試驗的發文趨勢、期刊、機構、作者、關鍵詞等因素進行了系統梳理和可視化結果分析。研究共納入中文文獻228篇，英文文獻219篇。結果表明，中藥復方領域的隨機雙盲對照試驗最先開展于1998年，隨后20年內，該領域的發文總量波動上升，呈現兩個發展高峰期（2010-2017年，2017-2021年），推測此與《CONSORT 2010 statement》[15]以 及《CONSORT Extension for Chinese Herbal Medicine Formulas 2017》[1]的發布相關。中文期刊發文量靠前的雜志有《中醫雜志》、《中國中西醫結合雜志》、《上海中醫藥雜志》等；
英文期刊發文量靠前的期刊有《基于證據的補充和替代醫學雜志》、《中醫雜志》（英文版）、《民族藥理學雜志》等；
被引量靠前的期刊有《基于證據的補充和替代醫學雜志》、《新英格蘭醫學雜志》、《柳葉刀》等。中、英文發文最多的作者分別是四川大學華西醫院的張瑞明、中國中醫科學院廣安門醫院的仝小林。中文文獻的主要發文機構有四川大學華西醫院、天津中醫藥大學第一附屬醫院等；
英文文獻的主要發文機構有中國中醫科學院、北京中醫藥大學等；
機構之間的合作集中于內部，對外合作仍需加強。
3.2 中藥復方領域隨機、雙盲、對照、臨床試驗的研究熱點
從CiteSpace的關鍵詞結果來看，該領域在中、英文文獻方面熱點疾病分別是冠心病、缺血性腦卒中；
筆者通過手動梳理校對，發現糖尿病及其并發癥為英文文獻中研究數量最多的疾病，缺血性腦卒中居次。
冠心病是冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞導致心肌缺血、缺氧或壞死的心臟病，屬于中醫“胸痹”、“心痛”類范疇，目前已經在我國多個省、直轄市成為首位死亡原因[16]。中藥復方防治冠心病歷史悠久、經驗豐富，早在東漢時期，醫圣張仲景便用“瓜蔞薤白白酒湯”、“枳實薤白桂枝湯”等經典名方治療胸痹心痛[17]。當前，冠心病作為一種難治性重大疾病，是中醫藥療效評價的重要內容之一。研究通過對CNKI數據庫進行文獻分析發現，冠心病是研究數量最多的疾病，共計12篇，共涉及11種中藥復方，分別是心可舒片、振源膠囊、參桂膠囊、活心丸（濃縮丸）、心靈丸、溫陽化瘀膠囊、益氣通脈口服液、麝香救心滴丸、通心絡膠囊、參松養心膠囊、速效救心丸[18-29]。這些研究的結果表明中藥復方治療冠心病療效確切，能夠改善臨床癥狀、降低發病頻次、減少臨床終點事件的發生率等，且無明顯不良反應。
糖尿病，是一組由多病因引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病[30]，屬于中醫“消渴病”范疇。目前糖尿病在世界范圍的患病率急劇上升，世界衛生組織數據（Mortality and global health estimates）顯示，2019年糖尿病位居全球死因排榜單第九名，預計到2040年全球糖尿病（20-79歲）患病總人數將達6.42億[31]。糖尿病及其并發癥的高致殘、致死率，給患者帶來了極大的心理壓力與經濟負擔，現已成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題。中醫藥對糖尿病的認識形成于幾千年前，《素問·奇病論篇》的描述為：“肥者，令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”，醫圣張仲景從清熱生津及溫腎化氣角度創立了白虎加人參湯、腎氣丸兩大主方治療消渴[32]。本研究對WOS核心合集數據庫進行文獻分析發現糖尿病及其并發癥為研究數量最多的疾病，共計13篇。研究包含了糖尿病前期2篇、Ⅱ型糖尿病5篇、糖尿病腎病3篇，糖尿病病足、糖尿病神經性疼痛、糖尿病視網膜病變各1篇。所涉及的中藥復方有糖敏靈丸、消渴丸、津力達顆粒、黃芪桂枝五物湯、糖腎方、六味地黃丸、銀杏葉片、天芪膠囊、金芪降糖膠囊、復方丹參滴丸等[33-45]。研究結果表明，中藥復方可以有效降低糖尿病的發病率，還可提高機體對胰島素的敏感性發揮降血糖作用，同時避免低血糖出現，以達穩定調控血糖[33-39]；
此外，中藥復方可改善糖尿病腎病患者的蛋白尿癥狀及腎小球濾過率水平，改善視網膜病變患者的毛細血管瘤數、硬性滲出物、視網膜出血量，減少糖尿病病足的潰瘍面積、降低腫瘤壞死因子-α水平，緩解糖尿病神經性疼痛等癥狀[40-45]。
目前，尚無研究者系統整理國內、外中藥復方隨機對照試驗的應用現狀。聶廣寧[46]、胡宇鑫[47]曾對國內的中醫藥臨床試驗進行文獻計量分析，但這些研究均發表10年前，且納入了非隨機對照試驗及動物實驗，故難以對當下該領域的研究現狀進行準確描述。本研究著眼于中藥復方（含中成藥），首次綜合CNKI和WOS數據庫發表的隨機、雙盲、對照試驗進行文獻計量分析。由于納入標準中限定了“雙盲”，使得納入的臨床研究均為真實有效的前瞻性對照臨床試驗，故本研究能較好揭示這一領域的研究現狀、研究熱點及趨勢等問題。本研究的結果表明，傳統的中醫診斷與治療，是可以和嚴謹的臨床試驗方法學有機結合的。中醫界學者應加強臨床研究方法學的學習，提高科研能力，更加科學、規范地開展隨機對照試驗，以期促進中醫藥療效客觀化的進一步發展。
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