韓蘭順，張浩，戈宏焱
作者單位：1內蒙古民族大學，a臨床醫學院，b醫學院，內蒙古自治區 通遼 028000；
2煙臺市萊陽中心醫院，a腫瘤內科，b急診科，山東 煙臺265200
胃癌是最常見的消化系統惡性腫瘤之一，其具有高發病率、低早期診斷率、高病死率等特點［1］，是嚴重危害全人類，特別是中老年人健康的疾病。手術治療是目前為止唯一可能根除胃癌的手段，術后的TNM 分期被公認為評估預后及指導治療的重要工具，然而，單純的TNM 分期并不能準確預測病人的預后，迫切需要尋找新的預后標志物以協同提高預測效能［2-3］。目前，國內外多項研究報道了術前炎性標志物與胃癌術后病人預后的相關性［4-6］。血清膽堿酯酶（ChE）由肝臟合成并分泌，其活性變化與炎癥和營養狀態以及腫瘤的發生、發展密切相關［7-9］，多項研究也證實ChE 與結直腸癌、頭頸部癌、胰腺癌、肺癌等預后相關［10-13］，另有研究報道了ChE聯合白蛋白（Alb）有助于預測結直腸癌病人預后［14］，然而關于ChE-Alb 與胃癌術后病人預后相關性的報道較少，因此本研究主要探討了ChE-Alb 評分對胃癌根治術后病人預后的預測價值。
1.1 一般資料選取2012 年12 月至2019 年6 月在煙臺市萊陽中心醫院進行根治性手術治療的360例胃癌病人，所有病人在手術前1 周內都接受血液學檢測，包括血常規及血生化全項檢查，統計ChE、白蛋白及外周血中性粒細胞、淋巴細胞計數、血小板等術前血生物學指標水平。病人或其近親屬知情同意。本研究通過煙臺市萊陽中心醫院倫理委員會批準［批號：煙臺市萊陽中心醫院（倫審）2022（研）第011號-01］。
1.2 納入與排除標準
1.2.1納入標準（1）均經術后病理證實為胃惡性腫瘤；
（2）接受胃癌根治性手術治療且術后病理分期pT2NanyM0 的病人均行D2 淋巴結清掃術，R0 切除；
（3）有明確的術后病理分期，根據國際抗癌聯盟（UICC）發布的惡性腫瘤TNM 分期第8 版進行分期［15］；
（4）在治療前均接受常規血液學檢查，包括血常規、生化全項等，術前沒有進行其他的治療，包括新輔助化療、放療；
（5）術后病理分期Ⅱ期及以上病人采用了以氟尿嘧啶為主的聯合化療，不能耐受化療的采用單藥口服替吉奧或卡培他濱治療；
（6）所有病人臨床病理和隨訪資料完整。
1.2.2排除標準（1）合并有其他原發惡性腫瘤；
（2）相關臨床病理資料及血液學檢查不全者；
（3）因非腫瘤原因死亡或者失訪者；
（4）術前合并有可能影響外周血細胞計數或ChE、白蛋白的其他疾病，如血液系統疾病、急慢性肝損傷、肝硬化、高脂血癥、糖尿病、甲狀腺功能亢進癥等。
1.3 隨訪通過電話隨訪（必要時入戶隨訪）準確記錄胃癌病人術后的生存狀況，隨訪截止時間為2022 年12 月。本研究中的病人術后總生存期（OS）定義為自手術之日起至病人死亡或隨訪截止時間。
1.4 統計學方法利用SPSS 25.0 版軟件對相關數據進行統計學分析。應用ROC 曲線計算相關觀察指標最佳臨界值，按截斷值進行分組。計量資料首先進行正態性檢驗及方差齊性檢驗，若符合正態分布及方差齊性，用±s表示，進行方差分析，否則用中位數（第25、第75百分位數）［M（P25，P75）］表示，進行Kruskal-WallisH檢驗；
計數資料用例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 法計算生存率及繪制生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗，通過Cox比例風險回歸模型進行胃癌根治術后病人預后的單因素和多因素分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。
2.1 各觀察指標最佳截斷值的確定及ChE-Alb 評分分組通過受試者操作特征（ROC）曲線確定各觀察指標的最佳截斷值：ChE，7 200 U/L；
白蛋白，40 g/L；
PNI，50；
NLR，2.75；
PLR，150；
SII，602.5。在預測生存方面的結果顯示ChE 聯合白蛋白優于其他觀察指標，兩者聯合的AUC 值為0.65（0.60，0.71），聯合診斷的靈敏度為0.66，特異度為0.60，其與其他觀察指標之間的ROC 曲線比較差異有統計學意義，表明ChE 聯合白蛋白作為胃癌根治術后病人的預后指標可能更優于其他的觀察指標。見表1，2。
表1 與胃癌根治術后病人預后相關的各觀察指標的最佳截斷值
表2 ChE-Alb與其他觀察指標預測胃癌根治術后病人總生存的受試者操作特征曲線對比
根據ChE 與白蛋白最佳截斷值對病人進行分組，0 分：ChE＞7 200 U/L 且白蛋白＞40 g/L，1 分：ChE≤7 200 U/L/白蛋白＞40 g/L 或者ChE＞7 200 U/L/白蛋白≤40 g/L，2分：ChE≤7 200 U/L且白蛋白≤40 g/L。
2.2 術前ChE-Alb 不同分組間病人臨床病理特征的關系術前ChE-Alb 分組與病人年齡、腫瘤長徑，手術方式、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移及術后pTNM分期有關，而與性別、腫瘤位置、分化程度、神經侵犯、脈管內癌栓等無關，見表3。
表3 360例胃癌根治術病人術前膽堿酯酶（ChE）聯合白蛋白（Alb）評分與臨床病理特征的關系
2.3 術前ChE 和白蛋白與病人預后的關系生存分析結果顯示，低ChE 組病人的總生存（OS）率和中位生存時間顯著低于高ChE 組病人（46.3% 比70.2%，70.9 個月比92.7 個月，P＜0.01）；
低白蛋白組病人的總生存（OS）率和中位生存時間亦顯著低于高白蛋白組病人（42.2%比62.7%，65.7 個月比88.6個月，P＜0.01）；
不同ChE-Alb 評分分組的病人之間的OS 率差異有統計學意義（ChE-Alb 評分0、1、2 分分別對應生存率70.4%，56.3%，30.8%），0、1、2 分分組病人的中位生存期分別為93.3 個月、81.5 個月、62.3個月，各組之間差異有統計學意義（P＜0.001）。
2.4 影響Ⅰ～Ⅲ期胃癌根治術病人預后的危險因素分析單因素分析結果顯示，年齡、手術方式、腫瘤長徑、神經侵犯、脈管內癌栓、T 分期、N 分期、pTNM分期以及ChE、白蛋白、NLR、PLR、PNI 等指標均與病人預后相關；
多因素分析結果顯示，年齡、手術方式、神經侵犯、pTNM 分期以及ChE-Alb 評分2 分、NLR 是影響Ⅰ～Ⅲ期胃癌根治術后病人OS 的獨立危險因素（表4）。
表4 影響360例Ⅰ～Ⅲ期胃癌根治術病人術后總生存期的單因素和多因素分析
在我國，每年新發胃癌病例約占全球新發病例數的40%，盡管近年來胃鏡檢查的普及率有所提高，但早期胃癌的診斷率仍僅有約20%，且總體5年生存率仍不足50%［16］，胃癌的防治任務依然艱巨。眾所周知，手術及術后的放、化療及靶向、免疫等綜合治療是影響胃癌術后病人預后的重要因素，近年來越來越多的研究表明腫瘤病人自身的炎癥及營養狀態同樣也是影響病人預后的重要因素，但哪些指標是評估預后的最佳預測指標尚無定論。ChE在調節機體炎癥及自身免疫方面起著重要作用［17］，其活性降低與機體的炎癥及營養狀態密切相關，同時在多種不同的癌癥中也觀察到了血清膽堿酯酶的下降［7-8］。白蛋白作為評估病人營養狀態的指標，已被證實與多種癌癥的預后相關［18-19］。我們的研究主要探討了術前ChE-Alb 評分與胃癌根治術后病人臨床病理特征及預后的關系，以期為臨床治療及評估預后提供更多參考依據。
在我們的研究中，我們發現，ChE與白蛋白有一定相關性（r=0.66，P＜0.001），作為綜合反應炎癥及營養狀態的評分指標，ChE-Alb 評分越高的病人年齡越大， 術前腫瘤直徑越大，術后pTNM 分期更晚，與既往的研究結論一致［20］。在惡性腫瘤的發生、發展過程中，慢性炎癥細胞因子直接或間接參與腫瘤細胞增殖、腫瘤血管生成、細胞外基質重塑、局部和遠處淋巴結轉移，導致嚴重的炎癥反應，膽堿能抗炎通路的反饋調節導致了ChE 的下降，ChE 活性降低導致膽堿能過度刺激，從而引起更嚴重的炎癥反應［21］。Bi 等［22］研究發現化療前低ChE 與晚期胃癌病人不良PFS 及OS 顯著相關。這提示我們在術前評估中聯合運用ChE-Alb 評分可更精準地篩選出預后更差的高危病人，在術前加強營養支持，術后治療及隨訪中密切關注評分變化，對提高病人的預后有積極的臨床意義。
在生存分析中的結果表明，不同ChE-Alb 評分的病人總生存期差異明顯，ChE-Alb評分2分是胃癌術后總生存期的獨立危險因素。高評分提示病人更低的血清膽堿酯酶水平及更低的白蛋白水平。ChE 活性降低導致膽堿能過度刺激，乙酰膽堿的過表達通過 M3 毒蕈堿受體激活 EGFR 信號并促進胃癌細胞增殖［23］，阻斷此通路上的M3R 可以顯著提高抗腫瘤作用［24］。目前已知PNI作為常用的營養標志物已被證實與胃癌病人的預后相關［25-26］，我們的研究結論提示ChE-Alb 對于胃癌術后病人OS 的診斷價值高于單獨的任何一個指標，也高于PNI對OS 診斷的AUC 值，這與既往ChE 與結直腸癌預后的研究［12，14］結果一致。這也表明與PNI 相比，ChE-Alb 評分系統可能成為預測胃癌病人預后的更精準指標。
在本次的研究中，我們還對比了其他的常見預后相關性指標（NLR、PLR、SII）與胃癌根治術后病人OS 的相關性，NLR 與PLR 與炎癥微環境密切相關，高NLR 及高PLR 提示較高的中性粒細胞和血小板水平以及較低的淋巴細胞水平，這些指標的變化反映了胃癌病人的免疫反應減弱以及炎癥反應增強，腫瘤微環境的這些變化進一步促成了腫瘤的發展及轉移［27］，這些變化最終導致了預后不良結局。我們的研究結果顯示NLR 是影響病人總生存期的獨立預后因素，與之前的研究［6］報道一致。華科雷等［28］分析了NLR 及PLR 與1 035 例胃癌根治術后病人預后的相關性，同樣證實了NLR 是總生存期的獨立危險因素，而PLR 與預后相關，但并非影響胃癌病人術后預后的獨立危險因素，與我們的研究結論一致。SII因與PLR 的顯著相關性，也未表現出與預后的獨立相關性。
我們的研究也存在一定的局限性：（1）病人術后化療后復發的后續治療也是影響總生存期的重要因素，本次入組的病人因異地就診以及完整就診資料的缺失等原因，無法準確記錄腫瘤無進展生存期，只能統計總生存期。（2）本研究是一項單中心的回顧性研究，納入的樣本量有限，在病例選擇上可能會有一定的偏倚，所得結論仍需未來多中心、前瞻性、更大樣本量的研究加以驗證。
綜上所述，ChE-Alb 評分是胃癌根治術后病人預后的重要參考指標，其在臨床上易于檢測且價格低廉，可為臨床醫師制定治療方案和評估預后提供一定的參考價值。
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