王瑩雪 陳敬師 賈雨涵 鄭雨濛 張英謙▲
1.河北省兒童醫院心內科 河北省小兒心血管重點實驗室，河北石家莊 050000；
2.河北醫科大學研究生學院，河北石家莊 050000
冠狀動脈病變（coronary artery lesions，CAL）主要包括冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤（coronary artery aneurysm，CAA）及節段性狹窄、閉塞、血栓形成等，可導致兒童獲得性心臟病。引起兒童CAL 最常見的疾病是川崎病（Kawasaki disease，KD），CAA 被認為是KD 的特征性改變，診斷特異性為98%[1]。值得注意的是，多發性大動脈炎（Takayasu arteritis，TA）、幼年特發性關節炎全身型（systemic onset juvenile idiopathic arthritis，SOJIA）等結締組織病、感染、先天遺傳性疾病等亦可導致CAL，因臨床相對少見而易漏診、誤診。本文就河北省兒童醫院（以下簡稱“我院”）心內科收治的2 例非KD 發熱性疾病致CAA 患兒的臨床資料進行分析，并結合文獻復習，以提高臨床醫師對引起兒童CAL 相關疾病的認識。本研究已通過我院倫理委員會審批（2017005）。
患兒1：2 個月14 天男嬰，主因間斷發熱2 周就診我院，院外抗生素治療效果不佳。入院后查體：體溫37.9℃，心 率148 次/min，呼 吸36 次/min，血 壓92/48 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，反應可，全身皮膚未見皮疹、出血點，卡疤處皮膚無紅腫，雙眼結膜無充血，無口唇干裂，未見楊梅舌，雙側頸部淋巴結未觸及腫大，肝脾肋下未觸及，手足無硬腫，指趾末端及肛周未見脫皮。輔助檢查：白細胞計數（white blood cell count，WBC）16.4×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）96 g/L，血小板計數（platelet count，PLT）970×109/L，C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）80.63 mg/L，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）55 mm/h，丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）21 U/L，天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）21 U/L。肥達氏、外斐反應及結核分權桿菌抗原均陰性，腸道、呼吸道及巨細胞、EB 病毒均陰性，腦脊液常規、生化正常。嬰兒不明原因長時間發熱，應警惕KD，故行心臟超聲檢查：心臟結構、功能及冠狀動脈內徑值均正常。病程第17 天，臨床評估后達到不完全KD診斷標準[2]，給予人免疫球蛋白（intravenous immunegloblin，IVIG）2 g/kg、阿司匹林30～50 mg/（kg·d）治療。首劑IVIG 36 h 后仍發熱，復查CRP（50.31 mg/L）仍明顯高于正常，給予第2 劑IVIG（2 g/kg）及甲潑尼龍琥珀酸鈉[4 mg/（kg·d）]治療，體溫恢復正常。病程第19 天，復查心臟超聲提示CAA（圖1），CAL 分級評為Ⅳ級，聯合華法林[0.05 mg/（kg·d）]抗凝治療。病程第25 天，患兒激素減停過程中再次出現發熱，監測血壓高于正常（110～148/54～74 mmHg），不除外與應用糖皮質激素有關，停用后繼續監測血壓，仍高于正常（137～141/72～87 mmHg），測四肢血壓：左上肢102/62 mmHg、左下肢106/55 mmHg、右上肢96/61 mmHg、右下肢108/57 mmHg，追問患兒病史，否認高血壓家族史，進一步完善高血壓病因檢查。自身抗體譜：抗Ro52KD 抗體、抗SS-A 抗體弱陽性，抗核抗體陰性；
補體C3：1.650 g/L（0.7～1.4 g/L），補體C4、類風濕因子正常；
腎早損四項正常；
血管炎四項正常；
高血壓三項（腎素、血管緊張素、醛固酮）正常；
甲狀腺功能、皮質醇節律、促腎上腺皮質激素、血尿兒茶酚胺均正常；
胸腹部增強CT 及三維重建（圖2）：雙側鎖骨下動脈粗細不均，右鎖骨下動脈橫第一肋處狹窄（內徑約2.3 mm），其以遠腋動脈呈瘤樣擴張（內徑約6.2 mm），腹腔干、腸系膜上動脈、雙腎動脈起始部稍粗。KD 常累及全身中動脈，尤其是冠狀動脈[3]，并不會表現為彌漫性大動脈炎（主動脈、鎖骨下動脈、腋動脈、腹主動脈等）[4]，應考慮其他全身血管炎疾病可能。至此，結合患兒反復發熱，ESR、CRP 升高，高血壓，右鎖骨下動脈狹窄、腋動脈瘤、CAA，符合TA 診斷[5]。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉、甲氨蝶呤、托珠單抗治療，出院前體溫正常，血壓下降（93～102/52～56 mmHg）。出院后繼續口服潑尼松片及甲氨蝶呤，每間隔1 個月行托珠單抗治療，定期隨訪監測心臟結構及冠狀動脈超聲。出院4 個月后監測主動脈弓內徑由11.0 mm 回縮至正常，左、右冠狀動脈內徑恢復正常，血壓波動于正常范圍（84～91/52～68 mmHg）。出院5 個月時復查腋動脈內徑值由6.2 mm 回縮至3.0 mm，目前持續隨訪中。
圖1 患兒1 心臟超聲圖像
圖2 患兒1 胸腹部增強CT 及三維重建
患兒2：3 歲女童，主因間斷發熱1 個月余就診我院。病初就診當地醫院，考慮“不完全KD”，先后輸注兩劑IVIG 及抗生素治療后仍間斷發熱，后因急性高熱、右CAA 就診我院。查體：體溫39.0℃，心率166 次/min，呼吸52 次/min，四肢血壓：左上肢112/48 mmHg、左下肢108/47 mmHg、右上肢104/49 mmHg、右下肢112/47 mmHg，精神可，全身皮膚無皮疹，雙眼球結膜無充血，口唇無干裂，未見楊梅舌，頸部、腋下及腹股溝區可觸及腫大淋巴結，肝肋下未觸及，脾肋下1 cm，手足無硬腫，指趾末端及肛周未見脫皮，四肢末梢暖，四肢關節無腫痛。入院后行實驗室檢查尋找發熱病因，主要檢查結果：WBC 13.4×109/L，Hb 65g/L，PLT 473×109/L，CRP 173.3 mg/L，ESR 130 mm/h，白蛋白31.4 g/L（35～55 g/L），ALT 26 U/L、AST 35 U/L；
心臟超聲：右CAA（內徑2.8 mm，Z=2.98）（圖3A）；
胸部X 線：雙肺炎癥，雙側少量胸腔積液，感染原、腫瘤等相關檢查無異常；
骨髓穿刺活檢結果呈三系增生骨髓象。入院第2 天，滿足不完全KD 診斷標準[2]，給予IVIG（2 g/kg）、阿司匹林治療，體溫正常1 d 后再次發熱。入院第5天，復查心臟超聲（圖3B）：右冠狀動脈內徑2.3 mm（Z=1.56），恢復正常。入院第8 天，患兒發熱時可見皮疹，熱退后皮疹消退，需警惕SOJIA，查體后患兒無關節腫痛及活動異常表現，進一步查關節超聲（圖4）：右側髖關節少量積液（1.2 mm）、雙側膝關節積液（左側2.7 mm，右側2.0 mm）、左側肩關節積液（3.4 mm），肘關節正常；
四肢動靜脈超聲正常。最終，結合患兒反復發熱，髖、膝、肩關節積液，監測ESR、CRP 顯著升高，除外腫瘤、血液系統疾病及嚴重急性感染，修正診斷為SOJIA。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉（初始劑量為1.6 mg/kg）、萘普生片口服治療，患兒仍發熱，甲潑尼龍逐漸增量至4 mg/（kg·d）后體溫仍不穩定，給予托珠單抗治療后體溫恢復正常。出院前體溫正常，無關節腫痛表現，復查肩關節超聲積液完全吸收，髖、膝關節積液量減少。出院后繼續口服萘普生片、潑尼松片。囑出院1 個月后返院行托珠單抗治療并定期隨訪，患兒因經濟原因未再復診治療，出院近2 年半后電話隨訪，患兒關節活動受限，長期臥床。
圖3 患兒2 心臟超聲
圖4 患兒2 關節超聲
KD 普遍認為是由感染因素觸發的急性全身免疫性血管炎，主要累及中等大小的動脈，尤其是冠狀動脈，可導致CAL[3]。目前，常用Z 值判斷CAL 的嚴重程度，本文Z 值由日本Kobayashi Z 值計算系統（http：//raise.umin.jp/zsp/calculator/）計算得出。有研究表明，即使及時應用IVIG 治療，仍有10%～30%的KD 患兒出現冠狀動脈擴張或CAA[1]。由于KD 與CAA 的密切關聯，在兒科臨床診療過程中，發熱、炎癥伴CAA患兒總優先診斷為KD 并接受IVIG 治療。但值得注意的是，KD 雖然是CAA 最常見原因[1]，但并不是唯一病因。
本文患兒1 在病程的前期主要診斷為不完全KD、CAA，病情特點為反復發熱、炎癥指標持續處于高值水平、激素減停困難，與KD 病程不符，且出現高血壓表現，血管影像學檢查發現彌漫性大動脈炎，故修正診斷為TA，針對性治療后臨床癥狀改善。
TA 是一種慢性非特異性炎性疾病，主要累及主動脈及其主要分支[6-7]，較少累及冠狀動脈，僅見于個案報道[8-10]。TA 總發病率約為每年2/100 萬[11]，兒童TA（children TA，c-TA）約占總TA 患者的25%[12]，嬰幼兒少見，我國女童患病率約是男童的3 倍[13]，c-TA 病死率可高達27%～35%[11,13]。c-TA 在疾病早期缺乏特異性的臨床表現及實驗室標志物，主要表現為非特異性的全身癥狀（如發熱）、實驗室指標可僅僅表現為CRP、ESR 顯著增高，故早期難識別，易漏診、誤診[14]。目前c-TA 的診斷參考2010 年歐洲抗風濕聯盟/國際兒科風濕病臨床試驗組織發布的診斷標準[5]。主要標準：主動脈（或其主要分支）及肺動脈的血管造影異常（包括動脈擴張、動脈瘤及狹窄、閉塞或動脈壁增厚）。次要標準：①沒有外周動脈搏動或體力活動引起的跛行；
②四肢收縮壓差異＞10 mmHg；
③大動脈雜音；
④高血壓；
⑤急性期ESR＞20 mm/h 或CRP 升高。主要標準合并至少1 項次要標準可診斷。與成人比較，兒童肢體跛行的發生率較低，發熱、頭痛、體重減輕、乏力等全身癥狀更常見。嬰幼兒常表現為非感染、非腫瘤性炎癥，可僅僅表現為發熱和急性期反應物水平（ESR、CRP 等）異常升高。c-TA 早期若出現冠狀動脈受累，應注意與KD 鑒別：①KD 為自限性疾病，熱程較少持續3～4 周；
②KD 主要累及中動脈（尤其是冠狀動脈），不會表現為彌漫性大動脈炎；
③出現高血壓癥狀時，要警惕c-TA，盡早行血管影像學檢查。
本文患兒2 在病程中反復高熱，伴淋巴結腫大、脾大、炎癥指標升高顯著、右CAA，初步診斷為不完全KD、CAA，IVIG 治療后疾病仍進展，隨后出現皮疹，以熱峰時顯現，熱退后消失為特點，關節超聲發現多關節積液，故修正診斷為SOJIA，針對性治療后臨床癥狀得到改善。
SOJIA 是一種全身炎癥性疾病，可累及多個器官，預后較差，多數患兒有長期的功能殘疾。心臟受累時可表現為心包炎（積液）、心肌炎，其中約1/3 患兒可出現心包炎，心肌炎少見[15]。近年來，有冠狀動脈受累的病例報道[16-17]。SOJIA 的診斷標準為[15]：不明原因發熱（排除感染、腫瘤、自身免疫性疾病）持續時間≥2周，伴有以下2 條主要標準或1 條主要標準及2 條次要標準，主要標準：①可消退的皮疹；
②關節炎。次要標準：①全身淋巴結腫大和/或肝脾腫大；
②漿膜炎；
③關節痛持續時間＞2 周（無關節炎）；
④外周血WBC 增多。
SOJIA 早期臨床表現與KD 非常相似，均可表現為發熱、皮疹、淋巴結腫大、血小板增多及炎癥標志物升高。即使不滿足完全性KD 診斷，依然有多數患兒可初步診斷為不完全KD，進而接受IVIG 治療。Shin等[18]認為：IVIG 對SOJIA 患兒同樣有益，將SOJIA 誤診為KD 所帶來的影響較小。但是，IVIG 在SOJIA 治療中只起輔助治療作用[19]，且2022 年發布的幼年特發性關節炎診療規范[15]中并未將IVIG 納入SOJIA 治療方案，僅在SOJIA 合并巨噬細胞活化綜合征治療中提及，但作用尚不確定。因此，及時明確診斷并采取針對性、全面性治療對SOJIA 患兒長期預后意義重大。此外，在接受激素治療前，誤診為KD 的SOJIA 患兒會接受多劑IVIG，而IVIG 屬于貴重藥品，這無疑將增加家庭經濟負擔。由此，KD 與SOJIA 的鑒別診斷十分重要，KD 發熱呈自限性，皮疹較固定，約83%患兒有結膜炎表現，伴口咽部黏膜表現，易累及冠狀動脈，心包積液少見。而SOJIA 患兒熱程可持續數周至數月，為弛張型高熱，緩解后易復發。皮疹不固定，可隨體溫升降而出現或消退，無結膜及口唇黏膜表現，較少累及冠狀動脈，心包積液常見。本文患兒2 的KD診斷是否成立值得思考。我國KD 發病率為每年100/10 萬[2]，不完全KD 占KD 患兒的13.8%～26.2%[20-21]，多見于嬰兒。SOJIA 發病率為每年10/10 萬[15]，同一時間，KD、SOJIA 同時患病的概率較小，且該患兒右冠狀動脈內徑值在短時間（5 d）內恢復正常，故最終不考慮KD 診斷，而單獨診斷為SoJIA。
除TA、SoJIA 外，一些其他非川崎病發熱性疾病亦可導致CAL。①感染因素：如慢性EB 病毒感染[22-24]、冠狀病毒感染[25-28]、腦膜炎球菌感染[29]、立克次體及支原體感染[30]等；
②先天遺傳性疾病：如馬方綜合征[31-32]、豹皮綜合征[33]、先天性CAA[34]；
③嗜酸性粒細胞增多癥[35]、骨髓炎[36]、急性粒細胞白血病[37]等。
綜上所述，雖然絕大多數兒童CAL 與KD 相關，但還有其他少見病因。對于臨床病程與KD 不一致的兒童，應及時警惕KD 以外的病因，盡快明確診斷，采取針對性治療，防止CAL 進展，從而改善預后。
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