韓穎，周宏宇，李子孝，3，4，5
高脂血癥是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，而血脂水平是心血管疾病的可遺傳、可改變的危險(xiǎn)因素，HDL-C、LDL-C、TG和TC的遺傳率在40%～60%[1]。一項(xiàng)大型全基因組研究發(fā)現(xiàn)了157個(gè)與血脂水平相關(guān)的基因座，但是這些位點(diǎn)僅可解釋12%的血脂個(gè)體間變異[2]。還有其他因素可能對(duì)血脂水平的遺傳與變異產(chǎn)生影響，其中包括表觀遺傳修飾。DNA甲基化是最常見(jiàn)的表觀遺傳修飾形式。既往研究表明，DNA甲基化在肥胖、血脂異常、2型糖尿病等代謝性疾病中發(fā)揮重要作用[3]。利用整體DNA甲基化、位點(diǎn)特異性甲基化和全表觀基因組關(guān)聯(lián)研究（epigenome-wide association studies，EWAS）方法，DNA甲基化與脂質(zhì)水平的關(guān)系已經(jīng)被廣泛研究。還有研究發(fā)現(xiàn)外界因素（如藥物）可能通過(guò)改變DNA甲基化影響血脂水平。然而，目前這些研究的結(jié)論并不一致，DNA甲基化與血脂的因果關(guān)系還未明確。
本文綜述了DNA甲基化與血脂水平之間關(guān)系的現(xiàn)有研究成果，包括飲食、環(huán)境因素和降脂藥物對(duì)兩者關(guān)系的影響，并對(duì)未來(lái)的研究方向進(jìn)行展望。
目前，表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)較多基因的甲基化水平與脂質(zhì)水平有關(guān)，本文主要介紹已經(jīng)被廣泛研究證實(shí)的相關(guān)基因，包括肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（carnitine palmitoyl transferase 1 A，CPT1A）基因、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1（adenosine triphosphate binding cassette transporter G1，ABCG1）基因、固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element-binding factor 1，SREBF1）基因、腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白3相互作用蛋白1（tumor necrosis factor α-induced protein 3-interacting protein 1，TNIP1）基因、24-脫氫膽固醇還原酶（3-β-hydroxysteroid-Δ-24-reductase，DHCR24）基因，同時(shí)簡(jiǎn)要介紹其他脂質(zhì)相關(guān)基因的研究成果。
1.1 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A基因 通過(guò)線粒體進(jìn)行的脂肪酸β-氧化是脂肪酸分解代謝的主要途徑，CPT1位于線粒體外膜，是長(zhǎng)鏈脂肪酸從線粒體膜外轉(zhuǎn)運(yùn)到膜內(nèi)的關(guān)鍵酶。人體內(nèi)存在3種組織特異性CPT1亞型，分別位于肝臟（CP T1A）、肌肉（CP T1B）和大腦（CPT1C）[4-5]。2014年，有研究者對(duì)991例降脂藥物遺傳學(xué)和飲食網(wǎng)絡(luò)研究參與者（發(fā)現(xiàn)隊(duì)列）進(jìn)行了EWAS分析，發(fā)現(xiàn)CPT1A基因的4個(gè)胞嘧啶-磷酸-鳥(niǎo)嘌呤（c y tosinephosphate-guanine，CpG）位點(diǎn)（cg00574958、cg17058475、cg01082498和cg09737197）的甲基化與TG水平和CPT1A的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。在復(fù)制隊(duì)列中進(jìn)一步證實(shí)了cg00574958位點(diǎn)與TG水平的相關(guān)性，該位點(diǎn)分別解釋了發(fā)現(xiàn)隊(duì)列和復(fù)制隊(duì)列中TG變化的11.6%和5.5%[6]。CPT1A基因與TG的負(fù)相關(guān)性在之后的多項(xiàng)研究中被進(jìn)一步證實(shí)[7-9]。還有研究在男性家族性高膽固醇血癥的基因突變陰性患者中，發(fā)現(xiàn)cg00574958位點(diǎn)甲基化與LDL-C水平呈負(fù)相關(guān)[9]。
目前CPT1A基因甲基化與脂蛋白水平因果關(guān)系尚不明確。在目前研究脂質(zhì)變化與表觀遺傳學(xué)機(jī)制相互作用和因果關(guān)系的方法中，以孟德?tīng)栯S機(jī)化使用最廣泛[10-11]。孟德?tīng)栯S機(jī)化指用遺傳變異來(lái)確定某因素和結(jié)果之間的觀察性關(guān)聯(lián)是否與因果關(guān)系一致。有研究者使用孟德?tīng)栯S機(jī)化方法發(fā)現(xiàn)CPT1A基因甲基化變異是TG水平變化的結(jié)果而不是原因，TG水平越高，cg00574958和cg17058475位點(diǎn)的甲基化水平越低，同時(shí)CPT1A的表達(dá)水平越高[12-13]。而另一項(xiàng)雙向孟德?tīng)栯S機(jī)化研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，空腹TG水平對(duì)CPT1A基因cg00574958位點(diǎn)甲基化有影響，但反過(guò)來(lái)后者對(duì)TG水平也有影響，該研究提示了人體脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)機(jī)制的復(fù)雜性[14]。
1.2 三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1基因 脂代謝中的逆轉(zhuǎn)運(yùn)途徑是指HDL顆粒將膽固醇從外周組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處，巨噬細(xì)胞吞噬氧化的LDL-C后，通過(guò)細(xì)胞膜上的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體（adenosine triphosphate binding cassette transporter，ABC）（包括ABCA1和ABCG1）將膽固醇轉(zhuǎn)移到HDL顆粒中。HDL顆粒是逆轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的關(guān)鍵參與者，具有降解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和防止新斑塊形成的作用[15]。多項(xiàng)關(guān)于DNA甲基化和脂質(zhì)水平的研究發(fā)現(xiàn)，ABCG1基因的cg06500161位點(diǎn)甲基化與HDL-C水平負(fù)相關(guān)，與TG水平正相關(guān)[8，16-17]，另外有研究在男性高膽固醇血癥患者的白細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了ABCG1-CpGC3與LDL-C的負(fù)相關(guān)性[18]。進(jìn)一步的研究表明，肥胖患者ABCG1基因cg06500161位點(diǎn)的甲基化與該基因的低轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，同時(shí)與高TG水平和TG/HDL-C比例增高有關(guān)[19]。ABCG1基因低表達(dá)還被報(bào)道與脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）的生物利用度和活性降低有關(guān)，后者的主要作用是水解TG[20]。一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究表明，低TG水平或高HDL-C水平均可誘導(dǎo)ABCG1的cg06500161和cg27243685位點(diǎn)低甲基化，該基因低甲基化與ABCG1的高表達(dá)有關(guān)，該研究結(jié)果提示，脂質(zhì)水平改變可以誘導(dǎo)ABCG1的DNA甲基化[12]。
外周組織細(xì)胞膜上的ABCA1參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，在逆轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，ABC A1與ABCG1具有協(xié)同作用[15,21]。較多研究發(fā)現(xiàn)，ABCA1基因甲基化與HDL-C水平負(fù)相關(guān)[22-24]。還有研究表明，老年人群（≥61歲）白細(xì)胞中的ABCA1基因甲基化與TG、TC、LDL-C水平正相關(guān)[25]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期女性胎盤(pán)和臍帶血中ABCA1-CPG5基因甲基化與HDL-C和TG水平均呈負(fù)相關(guān)[26]。目前還缺乏ABCA1基因甲基化與脂質(zhì)水平因果關(guān)系的孟德?tīng)栯S機(jī)化研究。
1.3 固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1基因 SREBF是一個(gè)調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的膜結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子家族，受TC水平的影響。SREBF可以直接激活合成和攝取膽固醇、脂肪酸、TG和磷脂等脂質(zhì)的基因表達(dá)。當(dāng)循環(huán)中膽固醇不足時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的SREBF經(jīng)過(guò)一系列蛋白酶作用，與靶細(xì)胞固醇反應(yīng)元件（sterol regulatory element，SRE）結(jié)合并激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。人體內(nèi)主要包含SREBF2和SREBF1c兩種SREBF蛋白，其中SREBF2優(yōu)先激活膽固醇代謝基因，而SREBF1c優(yōu)先激活脂肪酸和TG代謝基因[27]。
2015年一項(xiàng)針對(duì)1776例受試者的EWAS分析證明，血液中SREBF1基因cg11024682和cg20544516位點(diǎn)甲基化與TG水平正相關(guān)，并且這種相關(guān)性在脂肪和皮膚組織中也存在[7]。之后的研究進(jìn)一步證明了SREBF1基因cg11024682位點(diǎn)甲基化水平與TG具有正相關(guān)性[8，17]。編碼于SREBF1內(nèi)含子17的微小RNA——miR33B是靶向膽固醇代謝和脂肪酸氧化相關(guān)途徑的基因[28-29]，其蛋白產(chǎn)物可導(dǎo)致極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）中TG含量的增加[30]。Dekkers等[12]通過(guò)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究證明了SREBF1基因甲基化是TG升高的結(jié)果而不是原因。SREBF1基因還可以通過(guò)miR33B抑制ABCG1、CPT1A等基因的活性，降低ABCG1和CPT1A的表達(dá)，從而影響脂質(zhì)代謝平衡[7]。
1.4 腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白3相互作用蛋白1基因TNIP1基因編碼T N I P1蛋白，既往研究發(fā)現(xiàn)，TNIP1基因的cg22178392位點(diǎn)與LDL-C水平正相關(guān)，與TG水平負(fù)相關(guān)[7]。另外，TNIP1蛋白是核受體中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferatorsactivated receptors，PPARs）和維甲酸受體（retinoic acid receptors，RAR）轉(zhuǎn)錄活性的輔抑制因子[31-32]。研究發(fā)現(xiàn)PPARα/γ激活因子和PPARγ可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中ABCA1的表達(dá)[33-34]，而激活的RAR可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中ABCA1和ABCG1的表達(dá)[35]。這些研究結(jié)果表明，TNIP1基因可能通過(guò)影響ABCA1和ABCG1基因的表達(dá)間接影響脂質(zhì)代謝。目前仍缺乏關(guān)于TNIP1基因甲基化與脂蛋白之間因果關(guān)系的研究。
1.5 24-脫氫膽固醇還原酶基因DHCR24基因編碼DHCR24，主要通過(guò)催化脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇參與脂質(zhì)代謝[36-37]。2017年，Braun等[8]通過(guò)EWAS發(fā)現(xiàn)DHCR24基因cg17901584位點(diǎn)甲基化與HDL-C水平正相關(guān)，與TG水平負(fù)相關(guān)。之后，另一項(xiàng)EWAS研究進(jìn)一步證實(shí)了cg17901584甲基化水平與HDL-C水平存在正相關(guān)性[16]。Dekkers等[12]通過(guò)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究發(fā)現(xiàn)，DHCR24基因cg27168858位點(diǎn)的甲基化水平與LDL-C正相關(guān)，且LDL-C水平變化是DHCR24甲基化水平變化的原因。另一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究也發(fā)現(xiàn)，DHCR24基因cg17901584位點(diǎn)甲基化是脂質(zhì)變化的結(jié)果而不是原因[13]。DHCR24的表達(dá)調(diào)控也是由SREBF介導(dǎo)的[38]。此外，DHCR24基因位于與膽固醇水平相關(guān)的PCSK9基因附近，因此有研究者提出DHCR24基因甲基化與HDL-C之間的關(guān)聯(lián)可能是由PCSK9單核苷酸多態(tài)性變異引起的[2]。
1.6 其他脂質(zhì)相關(guān)基因甲基化 Fas凋亡抑制分子2（Fas apoptotic inhibitory molecule 2，F(xiàn)AIM2）是一種肥胖相關(guān)基因，有研究探討了FAIM2啟動(dòng)子甲基化與中國(guó)兒童肥胖和血脂異常的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FAIM2啟動(dòng)子8個(gè)CpG位點(diǎn)的DNA甲基化水平與TG、TC、LDL-C水平正相關(guān)，與HDL-C水平負(fù)相關(guān)[39]。瘦素（leptin，LEP）和脂聯(lián)素（adiponectin，ADIPOQ）基因編碼主要由脂肪組織分泌的脂肪因子，在肥胖導(dǎo)致葡萄糖和胰島素穩(wěn)態(tài)損害中發(fā)揮作用。Houde等[40]測(cè)量了73例嚴(yán)重肥胖患者的皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪和血液樣本中LEP和ADIPOQ基因的DNA甲基化水平，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)基因甲基化與TC和LDL-C水平正相關(guān)，與HDL-C水平負(fù)相關(guān)。
既往研究顯示，硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）基因表達(dá)對(duì)脂代謝和糖代謝有影響。一項(xiàng)關(guān)于產(chǎn)前饑荒暴露與成年期血脂水平的研究發(fā)現(xiàn)，TXNIP基因cg19693031位點(diǎn)甲基化與TG水平呈正相關(guān)[41]，而另一項(xiàng)EWAS研究發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)甲基化與總血漿TG水平負(fù)相關(guān)[17]。針對(duì)cg19693031位點(diǎn)甲基化與基因表達(dá)的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)基因與脂質(zhì)相關(guān)基因SREBF1和ABCG1的表達(dá)相關(guān)[16]。
其他值得關(guān)注的脂蛋白相關(guān)基因，如胰島素樣生長(zhǎng)因子2（insulin like growth factor 2，IGF2）基因編碼胰島素樣生長(zhǎng)因子2，與TC水平正相關(guān)[42]；
細(xì)胞因子信號(hào)通路抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）基因參與瘦素和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，與TG水平負(fù)相關(guān)，與HDL-C水平正相關(guān)[43]；
載脂蛋白A5（apolipoprotein A5，APOA5）基因與空腹和餐后TG水平正相關(guān)[6]。
截至目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了眾多可能與脂質(zhì)相關(guān)的甲基化基因，但關(guān)于這些基因的研究尚未形成統(tǒng)一觀點(diǎn)，上述基因的甲基化水平與脂質(zhì)水平相關(guān)性的因果關(guān)系及具體機(jī)制也未明確，未來(lái)還需更多針對(duì)性的研究進(jìn)行深入探索。
不良飲食習(xí)慣是高脂血癥的危險(xiǎn)因素之一，飲食對(duì)血脂水平影響的表觀遺傳學(xué)機(jī)制被廣泛研究。既往有研究提示CPT1A基因cg00574958位點(diǎn)DNA甲基化與TG水平負(fù)相關(guān)，Lai等[44]檢驗(yàn)了碳水化合物（carbohydrate，CHO）和脂肪（fat，F(xiàn)AT）攝入量、總膳食能量百分比，以及CHO/FAT比值與CPT1A基因cg00574958位點(diǎn)甲基化和代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，結(jié)果表明，CHO攝入量和CHO/FAT比值與cg00574958甲基化呈正相關(guān)，而FAT攝入量與cg00574958甲基化水平呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)，CPT1A表達(dá)水平與CHO攝入量呈負(fù)相關(guān)，與FAT攝入量和TG水平呈正相關(guān)。中介分析支持CHO攝入誘導(dǎo)CPT1A基因甲基化，從而降低TG水平，而FAT攝入抑制CPT1A基因甲基化，從而提高TG水平。餐后血脂（postprandial lipemia，PPL）反應(yīng)是指高脂飲食后血漿TG濃度升高，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lai等[6]對(duì)979例受試者高脂飲食后血脂和DNA甲基化水平進(jìn)行EWAS分析后發(fā)現(xiàn)，脂磷酸磷酸酶（lipid phosphate phosphatase，LPP）、CPT1A、APOA5、SREBF1和ABCG1基因的甲基化與PPL反應(yīng)正相關(guān)，CPT1A甲基化與PPL反應(yīng)負(fù)相關(guān)。果糖攝入是另一個(gè)血脂異常的危險(xiǎn)因素。有研究喂食大鼠果糖14周，發(fā)現(xiàn)CPT1A基因啟動(dòng)子的甲基化程度升高，大鼠肝臟CPT1A的表達(dá)減少[45]。來(lái)自日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，女性攝入維生素會(huì)使ABCA1基因呈低甲基化，后者與HDL-C負(fù)相關(guān)，研究者分析，維生素可能通過(guò)ABCA1基因低甲基化間接提高HDL-C的含量[23]。
環(huán)境也可以通過(guò)影響DNA甲基化改變血脂水平。環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environmental endocrine disrupting chemicals，EDCs），如廣泛應(yīng)用于人類各種消費(fèi)品的對(duì)羥基苯甲酸酯、雙酚類和鄰苯二甲酸酯等，均可導(dǎo)致多種代謝性疾病。Lu等[46]通過(guò)測(cè)量24 h尿EDCs排泄物，對(duì)622例參與者進(jìn)行了基于血液的EWAS分析，發(fā)現(xiàn)了20個(gè)差異甲基化的CpG位點(diǎn)與EDCs相關(guān)，其中酪酪肽（peptide tyrosine tyrosine，PYY）、MIR1246和鋅指蛋白641（zinc finger protein 641，ZNF641）等8個(gè)基因位點(diǎn)差異甲基化與血脂水平異常有關(guān)。砷是一種重要的環(huán)境污染物，多存在于受污染的飲用水中，與多種血管疾病的發(fā)生有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，砷暴露可以通過(guò)氧化應(yīng)激介導(dǎo)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1的轉(zhuǎn)錄和活性上調(diào)，導(dǎo)致ABCA1基因高甲基化，抑制巨噬細(xì)胞的膽固醇外流，從而影響脂代謝水平[47]。
目前DNA甲基化的分子機(jī)制仍未完全明確，通過(guò)改變DNA甲基化水平治療高脂血癥的研究還不充足。青錢(qián)柳多糖是從中國(guó)特有的植物——青錢(qián)柳中提取的生物大分子物質(zhì)，已被發(fā)現(xiàn)具有抗癌、抗菌、抗高血脂、抗氧化和抗炎等多種生物活性。Yang等[48]發(fā)現(xiàn)，對(duì)高脂乳劑誘導(dǎo)的高脂血癥小鼠應(yīng)用高濃度青錢(qián)柳多糖后，小鼠肝臟全基因組DNA甲基化水平降低，并通過(guò)調(diào)節(jié)腺苷酸激活蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphateactivated protein kinase，AMPK）激活的蛋白激酶信號(hào)通路、脂肪酸代謝通路、脂肪酸生物合成通路和脂肪細(xì)胞因子信號(hào)通路，最終起到降低血脂的作用。非諾貝特是一種用于治療血脂異常的PAR-α抑制劑，具有良好的抗炎作用。Yusuf等[49]對(duì)接受每日160 mg非諾貝特治療患者的炎癥反應(yīng)進(jìn)行了表觀基因組研究，發(fā)現(xiàn)KIAA1324L、鞘磷脂磷酸二酯酶3（sphingomyelin Phosphodiesterase 3，SMPD3）、突觸足蛋白2（synaptopodin 2，SYNPO2）、白細(xì)胞介素增強(qiáng)子結(jié)合因子3（interleukin enhancer binding fac tor 3，ILF3）、富脯氨酸3（prolinerich polypeptides 3，PRR3）、G蛋白核仁1（guanine nucleotide binding protein like 1，GNL1）、序列相似度為50的家族成員B（family with sequence similarity 50 member B，F(xiàn)AM50B），以及幾個(gè)基因間區(qū)域的CpG位點(diǎn)甲基化與炎癥細(xì)胞因子的血漿濃度變化顯著相關(guān)。羥甲基戊二酰輔酶A（DL-3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A disodium，HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類）降脂藥物被廣泛用于心腦血管疾病，有研究認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)人體的表觀遺傳修飾也有影響[50]。Ochoa-Rosales等[51]的研究發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物與DHCR24、ABCG1和甲基甾醇單加氧酶1（methylsterol monooxygenase 1，MSMO1）基因甲基化水平改變有關(guān)，其中他汀類藥物暴露與ABCG1基因甲基化升高和ABCG1表達(dá)降低相關(guān)，并能誘發(fā)糖尿病等代謝性疾病。
綜上所述，目前的研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基化水平與血脂水平改變存在相關(guān)性，并且已在多個(gè)隊(duì)列中得到驗(yàn)證。兩者之間的因果關(guān)系可以用孟德?tīng)栯S機(jī)化研究方法來(lái)檢驗(yàn)，現(xiàn)有的研究結(jié)果更多傾向于DNA甲基化是脂質(zhì)水平改變的結(jié)果而不是原因，但是研究證據(jù)尚不充分。目前該領(lǐng)域的大型研究主要為橫斷面研究，研究地區(qū)主要集中在西方國(guó)家，研究結(jié)論也尚未統(tǒng)一。未來(lái)研究還應(yīng)繼續(xù)探究DNA甲基化與血脂水平相關(guān)性的因果關(guān)系及其具體機(jī)制，以探索DNA甲基化在高脂血癥的診斷和治療等臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值。
【點(diǎn)睛】綜述現(xiàn)有針對(duì)DNA甲基化與血脂水平關(guān)系的研究結(jié)果，包括飲食環(huán)境因素和降脂藥物對(duì)兩者關(guān)系的影響，并展望未來(lái)研究方向。
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