羅斌 王文瑄 王江 苗琦 朱慧淵 董炳耀
摘要 腦缺血是一種突然起病的腦血液循環障礙性疾病，其發病率，死亡率和致殘率相對較高，嚴重影響人類的生命健康及生命質量。腦缺血的發病機制復雜多樣，主要涉及炎癥反應、氧化應激和興奮性氨基酸毒性等。中藥黃芪-紅花是經典的益氣活血藥對，具有抗炎、抗栓、抑制細胞凋亡等抗腦缺血效應，臨床療效確切。然而，黃芪、紅花及其組分配伍抗腦缺血的作用機制鮮有研究。
關鍵詞 益氣活血;黃芪;紅花;腦缺血;作用機制
Mechanism of Radix Astragali seu Hedysari-Flos Carthami Combination against Cerebral Ischemia：A Review
LUO Bin1，WANG Wenxuan1，WANG Jiang1，MIAO Qi1，ZHU Huiyuan1，DONG Bingyao2
（1 Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China; 2 The Second Affiliated Hospital of Xi′an Medical University，Xi′an 710068，China）
Abstract Cerebral ischemia is a condition that occurs suddenly when there isn′t enough blood flow to the brain to meet metabolic demand，with high incidence，mortality，and disability rate，threatening human life quality and even life.The pathogenesis of this disease is complex，involving inflammatory response，oxidative stress，and toxicity of excitatory amino acid.The typical qi-replenishing and blood-activating Radix Astragali seu Hedysari-Flos Carthami pair exerts anti-inflammatory，antithrombus，and apoptosis-inhibiting effects in the treatment of cerebral ischemia.However，the mechanism of the pair and their components against cerebral ischemia is rarely studied.
Keywords Invigorating qi and activating blood; Radix Astragali seu Hedysari; Flos Carthami; Cerebral ischemia; Mechanism
中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.024
腦缺血，又稱缺血性中風，是一種突然起病的腦血液循環障礙性疾病，其發病率，死亡率和致殘率相對較高，嚴重影響人類的生命健康及生命質量［1］。腦缺血的發病機制復雜多樣，主要涉及炎癥反應、自由基增多、興奮性氨基酸毒性、鈣超載、細胞凋亡等［2］。近年來，益氣活血方藥在預防和治療腦血管疾病方面取得了良好的療效［3］，中藥黃芪-紅花作為經典的益氣活血藥對，具有抗炎、抗栓、抑制細胞凋亡等抗腦缺血效應［4］。然而，針對黃芪、紅花及其組分配伍抗腦缺血的作用機制研究還鮮有報道，尚需深入探討。因此，我們對近年來黃芪、紅花及其組分配伍抗腦缺血的作用機制進行綜述，旨在為后續開展缺血性腦病的實驗及臨床研究提供一定的理論依據。
1 腦缺血的病因病機
1.1 現代醫學對腦缺血病因病機
腦缺血的病因病機較為復雜，其中主要涉及以下5個方面。
1.1.1 炎癥反應 腦缺血發生后，血管內皮中有大量的炎癥介質表達和炎癥細胞浸潤，這導致局部血管痙攣甚至栓塞，并加重腦組織缺血缺氧，引發腦水腫，破壞血腦屏障的結構和功能，進一步加重腦組織損傷［5］。腦缺血損傷早期，小膠質細胞和星形膠質細胞被激活，產生炎癥介質如白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）;同時，炎癥介質作用于其他炎癥細胞如內皮細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等，產生更多的炎癥介質，通過Toll樣受體4/核因子κB、磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（Phosphatidylinositol-3-kinase-protein Kinase B Pathway，PI3K/AKT）等炎癥通路，誘導細胞凋亡、加重鈣超載、毒性氨基酸釋放、自由基產生，造成神經細胞的不可逆性損害［6］。研究表明，腦缺血可促使神經細胞中核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3，NLRP3）炎癥小體的過度表達和活化，導致其下游，IL-1β和白細胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）等炎癥介質數量增加，引發神經炎癥反應［7-8］。
1.1.2 氧化應激反應 氧化應激是指機體產生的活性氧與抗氧化能力之間的平衡失調，導致過量活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）自由基堆積的狀態［9］。生理狀態下，機體產生的少量氧自由基能夠被超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）等抗氧化系統清除［9］。腦缺血損傷過程中，這種氧化與抗氧化平衡失調，引發氧化應激反應。這一反應破壞細胞膜正常結構，溶解蛋白質，造成細胞不可逆性壞死，并損傷線粒體和血管內皮細胞，誘發腦血管微循環障礙，加重腦缺血損傷的程度［10］。
1.1.3 興奮性氨基酸（Excitatory Amino Acids，EAA）毒性 EAA指的是腦組織內能夠促使神經元發生興奮的神經遞質，主要包括天門冬氨酸（Asp）和谷氨酸（Glu）等［11］。中樞神經系統尤以Glu含量最高，分布最廣，作用最強。生理條件下，神經元及神經膠質細胞膜上的Glu轉運體在其毒性發生之前能很快清除突觸釋放的Glu［12］。腦缺血發作時，細胞外Glu蓄積，高濃度的Glu產生神經毒性，引發細胞膜去極化，促使Na+、Ca2+內流，造成細胞膜兩側滲透壓改變，導致細胞水腫、鈣超載等。這促使細胞膜的結構破壞、線粒體損傷、自由基生成、炎癥介質釋放，最終導致腦細胞壞死［13］。
1.1.4 線粒體損傷 線粒體是機體能量來源的重要場所，細胞在線粒體內經有氧氧化生成ATP為機體供能，其正常的結構和功能對維持細胞和組織的活動非常重要［14］。生理狀態下，線粒體參與膜興奮性，神經元傳遞和可塑性過程，并且在大腦的生理生化過程中（細胞信號轉導、維持離子平衡和能量代謝）起關鍵作用［15］。腦缺血發生后，線粒體的結構被破壞，細胞膜受損，ATP酶活性受到影響，導致大量Ca2+內流而引發鈣超載，進一步加重線粒體的損傷，影響能量的生成，導致惡性循環，加重腦損傷［16］。
1.1.5 細胞凋亡 細胞凋亡是細胞在內源性基因調控下的一種程序性細胞死亡，是一種基本的生物學現象［17］。生理狀態下，細胞凋亡能去除異常或多余的細胞，使機體更好地適應生存環境。病理狀態下，細胞凋亡對機體造成有害損傷，且腦缺血導致的神經細胞凋亡對機體損傷尤為明顯［17］。缺血性神經元凋亡主要涉及2種途徑：1）以線粒體為中心，由B淋巴細胞瘤-2（B Cell Lymphoma-2，Bcl-2）家族基因、含半胱氨酸的胱天蛋白酶（Caspase）家族基因參與的凋亡;2）以死亡受體為介導，由脂肪酸合酶（Fas）基因參與的凋亡［18］。腦缺血發生后，抑凋亡蛋白Bcl-2、促凋亡蛋白Bax和胱天蛋白酶（以Caspase-1、Caspase-3為主）共同參與細胞凋亡進程，導致細胞腫脹，細胞膜破裂，細胞內物質釋放，發生炎癥反應［19］。
1.2 中醫學對腦缺血病因病機的研究 中醫學將腦缺血歸屬于“中風”的范疇［20］，主要病機為臟腑功能失調、氣機逆亂、風陽內動。中醫理論將腦缺血劃分為虛實兩端，其中以氣虛血瘀為主［21］。《醫學衷中參西錄》中明確記載：“若氣之上升過少，又可使腦部貧血，無以養其腦髓神經，亦可至昏厥。”［22］《黃帝內經·素問·生氣通天論》曰：“大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”《醫林改錯》云：“半身不遂，虧損元氣，是其本源。”血滯而為瘀，血瘀日久，蒙蔽腦竅，發為中風［23］。因此，腦缺血的發病機制是氣虛為本，血瘀為標。
2 益氣活血黃芪-紅花藥對抗腦缺血作用機制
補陽還五湯為經典的益氣活血代表方，臨床療效顯著，至今仍被許多醫家沿用。其中，黃芪紅花亦是經典的益氣活血代表藥對，具有抗炎、抗栓、降低血黏度等作用，臨床療效確切。研究人員以補陽還五湯為基礎，自擬益氣活血方，觀察腦梗死患者的血清黏附因子細胞間黏附分子3（Intercellular Adhesion Molecule1，ICAM-1）及血管細胞黏附分子1（Vascular Cellular Adhesion Molecule-1，VCAM-1）變化。結果顯示：觀察組血清ICAM-1及VCAM-1水平降低更明顯;神經功能缺損、生命質量改善更顯著［24］。此外，黃芪紅花配伍可以通過調節小凹蛋白1（Caveolin-1，Cav-1）水平，促進血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）的表達，促進血管再生，改善腦萎縮［25］。
然而，針對黃芪-紅花抗腦缺血的作用機制研究較少。
2.1 黃芪抗腦缺血作用機制
中藥黃芪（Astragalus Membranaceus），具有升舉陽氣、益氣固表、健脾補中等功效［26］。研究表明，黃芪能夠減輕腦損傷并改善缺血后腦組織的功能，達到抗腦缺血損傷的作用。黃芪的主要化學成分是黃芪多糖、黃芪總苷、黃酮類及甾醇類物質等，其中黃芪總苷和黃芪多糖占主導作用，且黃芪總苷中活性較高的成分是黃芪甲苷［27-28］。
2.1.1 抑制炎癥反應，減輕腦損傷 炎癥反應是腦缺血損傷發病的重要作用機制之一［29］。以往的研究表明，經黃芪甲苷處理后的腦缺血大鼠模型，腦組織中NLRP3炎癥小體活性、IL-1β和IL-18水平顯著降低［30］。此外，腦缺血發生后，細胞質中的核因子κB蛋白被活化并轉入細胞核內，調節一系列基因的表達，激活炎癥介質IL-1、TNF-α、環氧合酶2（Cyclooxygenase2，COX-2）等。COX-2屬于核因子κB通路的重要蛋白因子，能與核因子κB特異結合，促進COX-2因子的表達，參與炎癥反應［31-32］。腦缺血大鼠腹腔注射黃芪多糖后能抑制核因子κB的激活，且應用核因子κB阻斷劑后，COX-2的表達顯著下降，炎癥相關因子IL-1β、TNF-α及凋亡因子Caspase-3也均明顯下降。結果表明，黃芪多糖通過核因子κB/COX-2通路抑制腦缺血大鼠炎癥介質的釋放，達到腦保護作用［33］。
2.1.2 抑制氧化應激和清除氧自由基 機體發生氧化應激反應時，血清中的丙二醛（Malonic Dialdehyde，MDA）、NO等含量明顯增加，它能夠破壞細胞正常的結構和生理功能，對機體產生一定的損害。研究發現，黃芪總皂苷可以提高缺血性腦中風大鼠腦組織的SOD、GSH-Px、CAT的活性，降低MDA含量，減輕氧化應激損傷，并且其作用效果隨著黃芪總皂苷濃度的增加而增加［34］。此外，在神經元體外缺血損傷模型中，經黃芪甲苷處理后的細胞活性明顯升高，MDA含量減少、SOD和GSH-Px活性升高。這表明黃芪甲苷可減輕細胞氧化應激損傷，發揮腦保護作用［35］。
2.1.3 抑制EAA毒性 Glu過度釋放是腦缺血損傷的病理特征之一，而酪氨酸（Tyr）能夠改善小鼠的認知功能，增強記憶力;絲氨酸（Ser）能夠促進細胞增殖，合成神經遞質牛磺酸，對受損腦組織具有一定的改善作用［36］。研究發現，經黃芪水提取液灌胃的小鼠腦組織中Glu含量降低，Tyr、Ser等含量增加［37］。此外，通過觀察黃芪總苷對腦缺血患者腦脊液中Glu濃度變化的影響。結果顯示，腦缺血后腦脊液中Glu的濃度升高，而黃芪總苷可降低腦缺血后升高的Glu濃度。這表明黃芪可以抑制EAA毒性，通過調節氨基酸代謝來維持神經遞質穩態，發揮抗腦缺血損傷作用［38］。
2.1.4 抑制細胞凋亡 細胞凋亡是細胞在內源性基因調控下的一種程序性細胞死亡類型，是一種基本的生物學現象［39］。研究表明，Bcl-2可通過抑制Ca2+釋放、抑制自由基、阻止促凋亡基因信號轉導等抑制細胞凋亡、保護神經元;Fas-L與Fas結合可產生神經酰胺，同時誘導IL-1β轉換酶基因活化，通過激活內源性核酸內切酶，使DNA斷裂，引起細胞凋亡，黃芪可促進抑凋亡基因Bcl-2蛋白的表達，并下調促凋亡基因Fas-L蛋白的表達，從而降低腦缺血后神經細胞凋亡數目［40］。蛋白激酶B（Protein Kinase B，PKB/AKT）是神經細胞上的一種蛋白激酶，經PI3K作用磷酸化而激活，發揮抗細胞凋亡作用;熱激蛋白70是中樞神經的抗氧化蛋白，其主要功能是：增強神經元對應激原的耐受性，保護神經元。而P53蛋白是誘導腦缺血神經元凋亡的主要因素。研究表明，黃芪多糖能夠促進神經元熱激蛋白70和PKB蛋白的表達、抑制P53蛋白表達，繼而改善腦缺血再灌注大鼠神經功能損傷和抑制神經元凋亡［41］。
2.2 紅花抗腦缺血作用機制
中藥紅花（Carthami Flos），具有活血通經、祛瘀止痛等功效［42］。現代藥理研究表明，紅花中主要含有紅花醌苷、新紅花苷、紅花苷、紅花黃色素和黃色素，而紅花黃色素中含量較高的成分是羥基紅花黃色素A（Hydroxysafflor Yellow A，HSYA），HSYA在抗腦缺血損傷中能夠發揮很好的保護和治療作用［43］。
2.2.1 抑制氧化應激和清除自由基 SOD的水平高低可反映細胞內抗氧化系統的狀況;CAT可清除體內的過氧化氫，減輕內皮細胞的損傷;MDA的水平可反映機體細胞受自由基攻擊的嚴重程度［44］。因此，可用SOD、CAT、MDA來反映腦缺血引起的氧化應激反應。研究發現，紅花提取液可以明顯降低腦缺血損傷后小鼠腦組織MDA含量，維持GSH含量和SOD活性，清除機體代謝產生的大量自由基，提升腦細胞的抗氧化能力［45］。此外，HSYA可以明顯提高損傷細胞的增殖率，增強抗氧化酶的活性，通過抗氧化應激和清除自由基防治腦缺血損傷［46］。
2.2.2 抑制炎癥反應 炎癥反應在腦缺血損傷過程中起重要作用，其中Toll樣受體4/MyD88/核因子κB信號通路是炎癥反應的關鍵通路之一［47］。腦缺血時，Toll樣受體4/MyD88/核因子κB信號通路被激活。活化的Toll樣受體4通過MyD88信號通路激活核因子κB。在MyD88信號通路中，MyD88與IL-1受體相關激酶結合，激活TNF受體相關因子-6，進一步激活核因子κB，誘導細胞產生IL-1β、IL-6、TNF-α等一系列炎癥介質，從而導致炎癥反應的發生。研究發現，經紅花苷處理后的腦缺血大鼠模型，腦組織中Toll樣受體4、MyD88、核因子κB表達降低，IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥介質的水平降低［48］。此外，紅花注射液能夠抑制脊髓小膠質細胞激活，通過降低實驗大鼠脊髓背角p-胞外信號調節激酶活性，抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的釋放，發揮抗炎作用［49］。
2.2.3 保護線粒體 線粒體損傷是腦缺血的關鍵環節，細胞內鈣超載是導致神經元死亡的最后通路。研究發現，紅花提取物可明顯降低神經行為學分值，抑制神經元壞死及星形膠質細胞惡性增殖;并可抑制缺血側皮層區線粒體分裂融合異常，抑制線粒體分裂基因Drp1表達，促進線粒體Opa1表達，最終減輕腦缺血帶來的能量代謝紊亂［50］。同時，經紅花干預的腦缺血大鼠海馬線粒體超微結構病變輕于模型組，線粒體膜水腫程度和游離Ca2+濃度降低，而呼吸酶活性和ATP含量明顯增高［51］。
2.2.4 改善血液流變學，減輕腦損傷 腦缺血發生后，血液流變學指標異常改變，引發血小板的黏附、聚集，導致腦組織微循環發生障礙、血栓形成，進一步加重腦缺血損傷程度。研究發現，經紅花黃色素治療的急性腦梗死患者血漿全血黏度（ηb）和血漿黏度（ηp）水平均低于對照組，并且紅花黃色素還能夠降低神經功能缺損程度，提高患者的自理能力［52］。此外，HSYA能夠舒張腦血管、降低ηp、減少血小板聚集，通過改善血液流變學、擴張腦血管來治療缺血性腦損傷［53］。
2.2.5 減少細胞凋亡，保護內皮細胞 H2O2是機體代謝產生的一種氧自由基，血管內皮細胞受到H2O2的作用后，會引起細胞功能障礙，誘發細胞凋亡［54］。研究發現，與H2O2損傷模型組相比，HSYA藥物組能顯著提高細胞成活率，且呈劑量依賴性，提高細胞內SOD的活性和NO的含量，降低Bax表達，提高Bcl-2表達，降低Caspase-3和Cleaved Caspase-3的表達［46］。
2.3 黃芪-紅花抗腦缺血作用機制的研究 現代藥理學研究發現，黃芪與紅花配伍防治腦缺血損傷具有潛在的優勢，能夠從抗炎、抗氧化、抑制細胞凋亡等方面發揮協同增效作用［55］。研究發現，經黃芪紅花組分配伍處理后的大鼠，與其他觀察組比較，細胞間隙縮小更明顯，神經元死亡數目變少，腦梗死面積顯著減輕。并且SOD、GSH-Px活性升高顯著，TNF-α、IL-1β水平下降明顯，腦組織CD31表達更多［56］。此外，針對黃芪-紅花藥對的化學成分和靶點信息進行檢索，共篩選出36個化合物、176個成分靶點、164個腦缺血疾病靶點。這說明黃芪、紅花在抗腦缺血靶點上有著相當大的重復性，相同的靶點有CASP3、TLR4、APOB和AKT1等［57］。由此說明，黃芪-紅花相伍比單味使用黃芪或紅花預防和治療腦缺血療效更佳。
基于上述結果，中醫方藥在預防和治療腦缺血方面具有一定的優勢：1）避免千人一方，隨證加減靈活。根據患者個體的臨床表現癥狀，選擇針對性的組成藥物，制定劑量，選擇劑型，發揮更好的療效;2）不良反應小、安全性高、預后良好。然而，由于傳統方藥配伍研究模式不足、研究方法單一，定量評價方劑配伍拮抗或協同效應較少，中醫復方的作用機制研究尚需要深入挖掘。因此，課題組在后續的研究中，引入PNN神經網絡模型，篩選藥物最佳有效組分配伍，結合新型分子生物學技術（基因敲除技術），尋找作用靶點，明確作用機制，為中醫方劑配伍規律的實驗及臨床研究提供新思路、新方法。
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（2021-03-26收稿 本文編輯：張雄杰）
基金項目：國家自然科學基金項目（81503491，81874366，81630105）——基于中醫方劑配伍理論的丹參與紅花組分配伍抗腦缺血再灌注損傷的機制研究;基于藥代學與藥效學關聯的丹參紅花多組分（丹紅注射液為例）抗腦缺血作用機制研究;基于藥物代謝與生物效應關聯的補陽還五湯類方與缺血性中風氣虛血瘀證相關的生物學基礎研究作者簡介：羅斌（1995.12—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中醫方劑配伍抗腦缺血損傷的作用機制研究，E-mail：867265326@qq.com通信作者：朱慧淵（1979.10—），女，博士，教授，研究方向：方劑量效關系和臨床應用，E-mail：498734724@qq.com;董炳耀（1962.06—），男，本科，副主任醫師，研究方向：心腦血管等相關疼痛病證的臨床治療，E-mail：3200278685@qq.com
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