趙德華，龍小慶，王繼生，范紅英，劉 陽[綿陽市第三人民醫院（四川省精神衛生中心）臨床藥學科，四川 綿陽 621000]
惡性腫瘤已經成為危害人類生命健康的主要因素之一，而抗腫瘤藥品作為腫瘤治療的一種重要手段，得到了較為廣泛的臨床應用，有效提升了患者的生活質量并延長了患者的生存時間，但高昂的藥費也顯著增加了腫瘤患者的經濟負擔[1―2]。為提高抗腫瘤藥品的可及性，切實減輕腫瘤患者的經濟負擔，國家將大部分抗腫瘤藥品納入了《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（以下簡稱《醫保藥品目錄》）[3]。為了提高醫保基金的使用效益，確保醫保基金使用安全，《醫保藥品目錄》對目錄中的部分藥品進行了支付范圍限制[4―5]。在限制支付范圍內的藥品，醫保基金予以支付；
不在支付范圍內的藥品，醫保基金將不予以支付。藥品的限制支付范圍主要包括限險種（生育保險、工傷保險）、限適應證、限二線治療、限特定人群等。
限制支付范圍是評審專家參考國內外醫保藥品管理經驗、臨床診療指南、藥品說明書等技術標準對部分價格昂貴、易濫用或存在安全隱患的藥品進行醫保支付限制。藥品說明書適用范圍是國家藥品監督管理局批準的疾病治療范圍以及用法用量。兩者的確立都是基于相應的循證醫學證據，但大多數藥品的限制支付范圍僅在說明書適用范圍中選取一部分進行支付，而另一小部分藥品的限制支付范圍則來自于臨床診療指南或專家共識[6―20]。藥品上市后，會陸續進行其他適應證的臨床研究，故說明書和臨床診療指南的適用范圍會不斷更新，但大多數情況下，限制支付范圍的更新會滯后于說明書和臨床診療指南。本文對抗腫瘤藥品的限制支付范圍與說明書適用范圍之間的差異進行對比分析，并對限制支付范圍進行解讀，以更好地貫徹執行醫保政策。同時，本文提出限制支付范圍目前存在的問題和建議，以期引起相關部門的重視，持續優化藥品的限制支付范圍。
1.1 研究資料
以2022年版《醫保藥品目錄》收錄的抗腫瘤藥品為分析資料，歸納整理相關藥品的限制支付范圍、說明書適用范圍以及腫瘤診療指南的相關推薦。
1.2 數據提取
建立數據提取表格，由2位研究者依據表格獨立提取藥品的名稱、劑型、報銷類別、限制支付范圍以及說明書適用范圍。雙人交叉核對提取結果，如遇分歧，由第3位研究者協助解決。
1.3 分析方法
2位研究者獨立對比分析抗腫瘤藥品的限制支付范圍與說明書適用范圍，對比兩者治療疾病類型，特殊人群要求，給藥方式，用藥療程，一線用藥、二線或多線用藥等情況的一致性。若兩者之間存在差異，則探討差異部分的循證醫學證據，循證醫學證據主要包括中華醫學會、中國臨床腫瘤學會以及國家衛生健康委員會頒布的腫瘤診療指南。雙人交叉核對結果，如遇分歧，由第3位研究者協助解決分歧。最后，依據相關文獻和指南，對藥品的限制支付范圍進行解讀。
2.1 限制支付范圍類別
2022年版《醫保藥品目錄》中，118個抗腫瘤藥品具有限制支付范圍，包括西藥24個、中成藥25個、國家談判藥品（西藥）（后文簡稱“國談西藥”）64個、國家談判藥品（中成藥）（后文簡稱“國談中成藥”）4個、競價藥品1個。限制支付范圍類別主要包括限基因檢測結果、限適應證、限二線及以上治療、限支付療程、限專科醫師處方、限醫療機構等級等。限制支付范圍類型及相應藥品見表1。
表1 抗腫瘤藥品醫保限制支付范圍類型
2.2 限制支付范圍與說明書之間的差異對比
限制支付范圍與說明書適用范圍的差異對比情況見表2。由表2可知，限制支付范圍與說明書不一致的43個藥品中，說明書適用范圍大于支付范圍的藥品有31個，含所有西藥、國談藥品和部分中成藥；
說明書適用范圍小于支付范圍的藥品有4個，均為中成藥；
說明書適用范圍與支付范圍描述差異較大，無法直接比較的藥品有8個，均為中成藥；
對于說明書超出支付范圍的藥品，7個有腫瘤診療指南推薦，指南推薦在使用枸櫞酸伊沙佐米和來那度胺時，需要進行療效評估，但未對醫師處方及聯合用藥進行限制；
其余22個藥品均無相關指南推薦。對于說明書適用范圍小于支付范圍以及兩者差別較大無法直接比較的藥品，均缺乏相應的指南推薦。
表2 限制支付范圍與說明書適用范圍的差異對比
抗腫瘤藥品限制支付范圍與說明書適用范圍的差異分布圖見圖1。從圖1中可以看出，43個藥品的限制支付范圍與說明書不一致，包括西藥11個、中成藥24個、國談西藥5個、國談中成藥3個。75個藥品的限制支付范圍與說明書一致，其中西藥13個、中成藥1個、國談西藥59個、國談中成藥1個、競價藥品1個。在具有限制支付范圍的抗腫瘤藥品中，國談西藥占比較高，但92%的國談西藥支付范圍與說明書一致；
然而對于西藥、中成藥和國談中成藥而言，支付范圍與說明書一致的藥品占比僅分別為54%、4%和25%；
1個競價藥品有限制支付范圍并與說明書保持一致。
圖1 抗腫瘤藥品限制支付范圍與說明書適用范圍的差異分布圖
2.3 抗腫瘤藥品醫保限制支付范圍解讀
2.3.1 限二線及以上治療 26個藥品限二線及以上治療。按照相關腫瘤指南凡例規定，二線藥品支付時應有使用一線藥品無效或不能耐受的證據，但凡例并未對一線藥品進行定義。根據相關腫瘤診療指南推薦，一線、二線、三線及以上治療為全身系統治療，主要針對不能手術的局部晚期或晚期腫瘤[6―8]。但對于某些腫瘤來說，一線、二線、三線治療并不僅僅針對不能手術的局部晚期或晚期腫瘤。如卵巢癌，一線化療包括Ⅰ～Ⅳ期術后輔助化療和新輔助化療[9]；
再如血液系統腫瘤的一線、二線、三線治療則與腫瘤分期無關[10]。一線治療為腫瘤患者全身系統治療的首輪治療，二線治療是一線治療失敗或不能耐受一線治療后的治療，三線治療則以此類推。在腫瘤治療中，部分方案既可以用于一線也可以用于二線治療。如晚期結直腸癌，FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）方案既可用于一線治療也可用于二線治療[6]。但部分藥品只推薦用于二線治療或三線治療。如轉移性結直腸癌，瑞戈非尼和呋喹替尼推薦用于三線治療[6]。此外，同一藥品在不同腫瘤治療中，其推薦也可能不同。如瑞戈非尼，在轉移性結直腸癌和胃腸道間質瘤中，推薦將其用于三線治療[6，11]；
而在肝細胞癌中，推薦將其用于二線治療[12]。
2.3.2 限適應證 （1）限局部晚期、晚期及轉移性腫瘤。61個藥品限局部晚期、晚期及轉移性腫瘤。關于腫瘤分期，國內外有多種分期方案，大多數腫瘤都采用TNM分期（tumor node metastasis classification），如結直腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、NSCLC、前列腺癌、乳腺癌、腎癌、頭頸部腫瘤、惡性黑色素瘤等[7―8，13―16]。但部分腫瘤采用了其他分期方案，如肝癌采用中國肝癌分期[12]；
宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌等婦科腫瘤常采用國際婦產科聯盟宮頸癌臨床分期標準[9，17―18]；
血液系統腫瘤則采用各自的分期系統[10]。根據腫瘤大小，浸潤程度，淋巴結轉移、遠處轉移等因素，可將腫瘤分為Ⅰ～Ⅳ期。對于早期、中期、局部晚期和晚期與Ⅰ～Ⅳ期的對應關系，不同腫瘤的對應關系不盡相同。如NSCLC，局部晚期為Ⅲ期，晚期為Ⅳ期[7]；
而對于鼻咽癌，局部晚期為Ⅲ～ⅣA期，晚期為ⅣB期[8]。轉移性腫瘤則表明腫瘤有遠處轉移，為Ⅳ期。
（2）限全身系統治療。3個藥品限既往接受過全身系統治療的患者，1個藥品限既往未接受過全身系統治療的患者。腫瘤治療主要包括手術（含介入治療）、放療及藥物治療，藥物治療包含化療、分子靶向治療、免疫治療及激素調節治療。其中手術和放療為局部治療，藥物治療為全身系統治療。對于新輔助治療和輔助治療，術前進行的治療為新輔助治療，術后進行的治療為輔助治療。
2.3.3 限基因檢測結果 37個藥品的支付需提供基因檢測結果，部分藥品限相關基因檢測結果呈陽性，主要包括分子靶向藥。部分藥品限相關基因檢測結果呈陰性，包括西妥昔單抗和部分免疫檢查點抑制劑。部分藥品要求檢測2種及以上基因，并要求一種基因檢測結果呈陰性，一種基因檢測結果呈陽性。如阿貝西利，要求激素受體陽性，同時要求HER2基因檢測結果呈陰性。同一藥品在不同類型腫瘤中，其支付范圍可能不同。如替雷利珠單抗，在經典型霍奇金淋巴瘤、鱗狀NSCLC和肝癌中，其支付不要求行基因檢測；
但在尿路上皮癌中要求PD-L1基因高表達；
而在非鱗狀NSCLC中則要求EGFR和ALK基因檢測結果呈陰性。
2.3.4 限醫療機構等級 6個藥品限醫療機構等級，均為中藥注射劑。這6個藥品只有在二級及以上醫療機構使用時，醫保基金才予以支付。其原因可能是這6個藥品的不良反應發生率較高且較為嚴重，故建議在二級及以上醫療機構使用，以保障患者的用藥安全。
2.3.5 其他 2個藥品限支付療程，其中曲妥珠單抗在早期乳腺癌中支付不超過12個月，帕妥珠單抗支付不超過12個月。上述2個藥品的支付療程限定與相關腫瘤診療指南推薦的療程一致[3，16，19]。對于卡非佐米、來那度胺和枸櫞酸伊沙佐米，需要三級醫院血液專科或血液專科醫院醫師處方，同時需要每2個療程提供1次治療有效的證據，醫保才予以支付。若來那度胺和枸櫞酸伊沙佐米聯用，醫保基金只支付其中1種藥品。
醫保限制支付范圍在一定程度上防范了因不合理用藥和過度用藥造成的醫保基金損失，但在臨床實際應用過程中也暴露了一些問題。一是限制支付范圍與說明書和診療指南推薦的適用范圍存在差異，導致一部分患者按照說明書和診療指南推薦用藥，但醫保基金卻不予支付，降低了藥品的可及性，增加了患者的經濟負擔。如奧希替尼，說明書和NSCLC診療指南均推薦其可用于NSCLC患者的術后輔助靶向治療[7]，但醫保卻不予以支付。二是限制支付范圍的描述較為簡潔，導致臨床和醫保人員不能準確理解限制支付范圍的含義，如限制支付范圍中的一線、二線用藥以及早期、晚期、局部晚期和晚期腫瘤。
導致限制支付范圍與藥品說明書適用范圍不一致的原因主要是藥品說明書在不斷更新，且更新速度較快，尤其是對于新上市的藥品。但藥品限制支付范圍的更新卻較為緩慢，往往較為滯后。為了使限制支付范圍更加接近臨床實際，國家醫療保障局積極探索完善醫保藥品支付標準，于2022年發布了《國家醫保局辦公室關于開展醫保藥品支付標準試點工作的通知》。各省（區、市）根據文件要求將部分藥品納入醫保支付標準試點范圍。對于納入范圍的藥品，醫保基金按照說明書支付。根據2022年醫保藥品目錄調整工作方案規定，評審專家評定新進目錄藥品的醫保支付范圍時，醫保支付范圍原則上應與說明書保持一致，因此對未來新進目錄的藥品，其限制支付范圍將與藥品說明書保持一致。但對于已經進入目錄的藥品，為了使限制支付范圍與藥品說明書保持一致，可以擴大醫保藥品支付標準試點范圍，同時也可以根據藥品說明書的更新情況來及時動態更新藥品的限制支付范圍。
綜上所述，36%抗腫瘤藥品的限制支付范圍與說明書不一致，其中大多數是西藥和中成藥。部分藥品的限制支付范圍描述較為簡潔，缺乏標準的解釋，導致理解上存在爭議。故建議醫保部門應按照臨床用藥實際，參考高質量的臨床診療指南推薦，逐步擴大藥品的支付范圍，從而達到提高藥品可及性、切實減輕患者經濟負擔的目的。此外，在設置限制支付范圍時，應盡可能準確和詳細，必要時應對限制支付范圍進行統一的解讀，同時可借鑒臨床診療指南的模式在文后附限定支付范圍制定的參考文獻，以有利于體現每一條限定支付范圍制定的科學性與嚴謹性，從而確保藥品醫保政策的正確執行。
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