劉翠， 杜小正， 劉莉梅
外泌體中非編碼RNA在類風濕關節炎中作用的研究進展*
劉翠， 杜小正△， 劉莉梅
（甘肅中醫藥大學針灸推拿學院，甘肅 蘭州 730000）
外泌體；
非編碼RNA；
類風濕關節炎
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種全身性慢性自身免疫性疾病，其病理特征以滑膜炎、血管翳生成以及關節軟骨破壞為主［1］。RA發病中，免疫細胞分泌的細胞因子通過特定受體介導細胞間通訊以促進RA的發生發展［2］。近年來外泌體已被證實為細胞間信息傳遞的重要介質，其主要將母細胞中的脂質、蛋白質以及核酸轉運到受體細胞而發揮通訊作用［3］。研究表明，外泌體（exosomes）中的非編碼RNA（noncoding RNA， ncRNA）雖不能直接編碼蛋白質，但可通過調控相關基因、轉錄因子及信號通路而抑制滑膜炎癥與軟骨破壞，參與RA的病理過程，已成為當前研究的熱點［4-5］。故本文對外泌體ncRNA在RA中的作用研究進行了綜述，為RA的診治提供參考資料。
外泌體是由細胞內多泡體（multivesicular body）通過質膜出芽釋放或與膜泡融合釋放而形成的直徑約為40～160 nm的細胞外囊泡。脂質雙層膜結構可以保護膜內富含的脂質、蛋白質和核酸等內容物免受溶酶體降解，進而介導細胞間通訊和信息傳遞［6］。ncRNA主要包括微小RNA（microRNA， miRNA）、長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA， lncRNA）和環狀RNA（circular RNA， circRNA），在介導免疫應答方面具有重要的調控作用［7］。其中miRNA可靶向mRNA而發揮生物學功能［8］，而lncRNA和circRNA作為競爭性內源RNA（competing endogenous RNA， ceRNA），海綿吸附miRNA而影響mRNA的表達，從而參與免疫應答過程。研究表明circ-013043可直接結合miR-130a-3p，進而介導Kruppel樣因子9（Kruppel-like factor 9， KLF9）而抑制關節炎成纖維細胞MH7A的增殖、遷移及侵襲［9］；
lncRNA HIX003209作為ceRNA，通過海綿化miR-6089而激活巨噬細胞中的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4， TLR4）/核因子κB（nuclear factor-κB， NF-κB）通路［10］；
lncRNA MINCR靶向上調miR-584-3p而抑制RA滑膜成纖維細胞的增殖、遷移和侵襲［11］。
在外泌體ncRNA生物學發生過程中，外泌體中與mRNA相互作用的蛋白質和短核苷酸序列可以誘導ncRNA分選后進入外泌體，如存在于外泌體中的異質性細胞核核糖蛋白B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1， hnRNPA2/B1）可直接通過相關的特殊基序與miRNA和lncRNA特異性結合，并控制其裝載到外泌體中［12-13］。此外，circRNA廣泛分布于除線粒體以外的亞細胞器中，對RNA結合蛋白（RNA binding proteins， RBPs）具有特殊識別作用，可以選擇性的包裝富含嘌呤5"-GMWGVWGRAG-3"基序的環狀RNA［14］。包裝完成后，外泌體可將其攜帶的ncRNA從母細胞轉移至遠處的受體細胞，進而在免疫反應、腫瘤進展和神經退行性等疾病中發揮重要作用［15-16］。總之，外泌體ncRNA可作為細胞間的通訊因子，通過調控受體細胞的基因、蛋白以及信號通路而參與細胞信號轉導。如圖1所示。
Figure 1. Biological occurrence process of exosome-encapsulted noncoding RNA （ncRNA）. lncRNA：
long noncoding RNA；
circRNA：
circular RNA；
miRNA：
microRNA.
RA的發病中，外泌體ncRNA將母細胞中的脂質、蛋白質以及核酸轉運到受體細胞，通過調控相關基因、轉錄因子及信號通路而調節T淋巴細胞增殖分化，減輕細胞因子的分泌，抑制成纖維細胞樣滑膜細胞（fibroblast-like synoviocytes， FLS）增殖、遷移和侵襲，改善軟骨破壞等。如圖2所示。
Figure 2. The mechanism of exosome-encapsulted noncoding RNA in rheumatoid arthritis. Th17：
T helper cell 17；
Treg：
regulatory T cells；
STAT3：
signal transducer and activator of transcription 3；
TGFBRII：
TGF beta receptor type II；
Rock2：
Rho-associated protein kinase 2；
lnc-HOTTIP：
long noncoding RNA-HOXA transcript at the distal tip；
lncRNA NEAT1：
long noncoding RNA nuclear-enriched abundant transcript 1；
KLF4：
Kruppel-like factor 4；
TLR4：
Toll-like receptor 4；
NF-κB：
nuclear factor-κB；
circ-EDIL3：
circular RNA EDIL3；
HDAC4：
histone deacetylase 4；
MMP14：
matrix metalloproteinase 14；
VEGF：
vascular endothlial growth factor；
TNFAIP3 ：
tumor necrosis factor alpha-induced protein 3；
lnc-HAND2AS1：
long noncoding RNA heart and neural crest derivatives expressed 2-antisense RNA 1；
circ-FBXW7：
circular RNA FBXW7；
NDRG2：
N-myc downstream-regulated gene 2；
PDK4：
pyruvate dehydrogenase kinase 4；
RANKL：
receptor activator of nuclear factor-κB ligand；
Dkk2：
dickkopf 2；
ALP：
alkaline phosphatase；
OPG：
osteoprotegerin.
2.1外泌體ncRNA調節T淋巴細胞的增殖分化CD4+T淋巴細胞是RA免疫反應的主要參與者，Th17細胞的活化增殖和調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）數量與功能的異常改變是RA發病的重要機制［17］。外泌體通過抑制CD4+T亞群Th17細胞的增殖、誘導Treg細胞分化而發揮免疫調控作用［18］。遠端HOXA轉錄本（HOXA transcriptat the distal tip， HOTTIP）是一類能夠抑制細胞增殖分化和促進細胞凋亡的lncRNA，在免疫炎癥疾病中的作用已得到證實［19］。研究顯示，外泌體lncRNA HOTTIP在RA-FLS中高表達，其可負性調控miR-1908-5p，增加信號轉導及轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）表達，經其處理后的膠原誘導關節炎（collagen-induced arthritis， CIA）小鼠IL-17和視黃酸受體相關孤兒受體γt的表達顯著上調，Th17細胞比例從1.58%上升到3.3%，而Treg細胞表面標志物叉頭框蛋白P3（forkhead box P3， FOXP3）的表達下調，Treg細胞比例從14.85%下降到7.76%。此研究表明，lncRNA HOTTIP通過影響Th17/Treg比例失衡而參與到RA的發生發展過程［20］。此外，lncRNA核富集轉錄本1（nuclear-enriched abundant transcript 1， NEAT1）為類風濕關節炎病程進展中的重要調節分子。研究顯示，lncRNA NEAT1可下調RA中miR-144-3p的表達而間接激活Rho相關蛋白激酶2及Wnt/β-catenin信號通路，促進RA中CD4+T細胞向Th17的分化，抑制CD4+T細胞凋亡而加重RA病情進展［21］。
除lncRNA外，miR-17、miR-19B及miR-121在RA患者血清外泌體的表達升高，且與Treg細胞的表達呈負相關，其中miR-17阻止Treg細胞分化可能與抑制轉化生長因子β受體Ⅱ有關［22］。而滑膜組織衍生的外泌體miR-424協同FOXP3可抑制Treg細胞分化［23］。此外，有研究顯示RA患者外周血中hsa-circ-0089172 （circNUP214）表達顯著增加，circNUP214可通過抑制miR-125a-3p表達，增強IL-17A轉錄活性，導致Th17細胞增加［24］。以上研究表明，lncRNA及circRNA可促進Th17細胞分化，而miRNA可誘導具有抑炎效應的Treg細胞增殖。因此，外泌體ncRNA靶向恢復Th17細胞與Treg細胞比率失衡，將成為治療RA的潛在靶點。
2.2外泌體ncRNA抑制細胞因子的分泌和表達RA的炎癥進程中，TNF-α、IL-1β和IL-6等細胞因子發揮著重要作用［25］，NF-κB、TLR和STAT3等信號通路亦廣泛參與其中。而外泌體ncRNA在抑制細胞因子分泌及調控上述信號通路活性，減輕RA滑膜炎癥方面飾演了重要角色［26］。lncRNA NEAT1可激活FLS增殖活性、磷酸化p65及促進TNF-α、IL-1β和IL-6等細胞因子的分泌，而沉默lncRNA NEAT1后，外泌體miR-23α、miR-129和miR-204的表達水平升高，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）/細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase， ERK）信號通路被抑制，FLS活力減弱，細胞因子釋放減少［27］。除了吸附miRNA，lncRNA NEAT1亦可直接調控NF-κB p65表達，上調多效性賴氨酸乙酰轉移酶p300及其同源物CBP而提高IL-18的轉錄水平，加重RA炎癥反應［28］。另有研究顯示，lncRNA HOTTIP通過募集DNA甲基轉移酶3b，抑制分泌型卷曲相關蛋白1甲基化，激活Wnt信號通路而增強RA滑膜成纖維細胞的增殖和遷徙能力，誘導炎癥因子的分泌［29］。
研究顯示RA患者血清外泌體miR-548a-3p的表達顯著降低，其靶向TLR4/NF-κB信號通路可抑制巨噬細胞樣THP-1細胞增殖活化及細胞因子TNF-α和IL-6的產生［30］；
同樣，血清外泌體miR-6089可通過靶向TLR4信號通路，抑制脂多糖誘導的THP-1細胞增殖活化，并減少促炎因子的表達［31］。另外，有研究顯示，上調骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cell， BMSC）衍生的外泌體miR-192-5p表達可減輕RA大鼠地諾前列酮、TNF-α和IL-1β等細胞因子的分泌［32］；
亦有研究證實BMSC衍生的miR-21通過Tet甲基胞嘧啶雙加氧酶1去甲基化抑制Kruppel樣因子的表達，下調CIA小鼠血清和滑膜組織中炎性細胞因子的分泌［33］；
BMSC來源的外泌體miR-223可抑制巨噬細胞的增殖及核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3， NLRP3）的激活，從而減輕細胞因子的釋放［34］。同樣，BMSC分泌的外泌體miR-205-5p通過鼠雙微體基因2抑制MAPK和NF-κB活性，從而減輕CIA小鼠滑膜炎癥反應［35］。
此外，近期研究顯示circ-EDIL3在CIA小鼠的滑膜間充質干細胞（mesenchymal stem cell， MSC）中高表達，通過靶向核心分子STAT3/miR-485-3p，血管內皮因子（vascular endothlial growth factor， VEGF）的生成被抑制，CIA小鼠的后爪腫脹減輕，這是迄今為止發現的第一個可同時參與RA炎癥和血管生成的circRNA［36］。同時，circRNA_09505可通過激活miR-6089/AKT1/NF-κB信號軸，加重CIA小鼠關節炎癥。另有研究顯示，除了靶向吸附miRNA外，circRNA 0003353可直接激活JAK2/STAT3信號通路而加重滑膜炎癥［37］。因此，3種外泌體ncRNA主要通過調節信號通路或靶向相關基因而調控炎性細胞因子的分泌，抑制RA炎癥反應。
2.3外泌體ncRNA調節RA-FLS增殖、遷移和侵襲FLS是RA滑膜組織增生的主要細胞類型，其增殖、遷移和侵蝕能力是RA滑膜炎癥、關節軟骨的侵蝕破壞的關鍵病理因素，而外泌體ncRNA通過影響FLS增殖、遷移和侵襲參與RA的發生發展［38］。研究顯示MSC衍生的外泌體miRNA-150-5p通過下調CIA小鼠血清基質金屬蛋白酶14和VEGF的表達而抑制FLS的遷移、侵襲，緩解CIA小鼠炎癥反應［39］。滑膜細胞衍生的外泌體miR-320a通過下調CXC趨化因子配體9，抑制RA患者FLS增殖與侵襲，降低CIA小鼠血清中IL-1β、IL-6和IL-8等炎癥因子的表達［40］。有研究將MSC來源的外泌體miR-124a與MH7A細胞共同孵育，結果顯示miR-124a可以將MH7A細胞阻滯在G0/G1期，減少細胞劃痕閉合和細胞遷移，增加相關凋亡蛋白的表達，表明來自MSC的外泌體是傳遞miRNA的載體，為RA的治療提供了新方向［41］。此外，T細胞外泌體中含有大量miR-204-5p，這些miRNA可以轉移到滑膜成纖維細胞中，抑制細胞增殖活化，延緩CIA小鼠疾病進展［42］。
除了miRNA，外泌體包裹的circRNA和lncRNA在抑制FLS增殖、遷移及侵襲方面的作用也逐漸得到證實。MSC來源外泌體中的circ-FBXW7其通過下調miR-216a-3p以促進組蛋白脫乙酰酶4釋放，從而抑制FLS的增殖、遷移以及減輕RA大鼠的炎癥反應［43］。lncRNA HAND2AS1 （heart and neural crest derivatives expressed 2-antisense RNA 1）是一種公認的腫瘤抑制因子。研究顯示，RA-FLS中HAND2-AS1的表達水平與FLS的增殖和侵襲呈負相關，上調HAND2-AS1可正向調控TNF-α誘導蛋白3的表達而降低p65的表達水平，失活NF-κB通路，抑制FLS的增殖、遷移和炎癥［44］。此外，HAND2AS1還可抑制FLS中miR-143-3p的表達，進而誘導滑膜細胞的凋亡［45］。lncRNA LINC01419在抑制胃癌、肺腺癌等細胞生長及轉移方面有重要調節作用［46］。抑制LINC01419的表達可通過靶向上調miR-320a而減輕RA患者FLS增殖、遷移和侵襲［47］。此外，lncRNA THRIL亦可直接激活PI3K/AKT信號通路而調節FLS的增殖與侵襲［48］。這些研究皆證實了外泌體ncRNA可通過介導FLS的增殖、侵襲和遷移而參與RA的調控，有望成為RA治療的潛在策略。
2.4外泌體ncRNA調節RA骨破壞骨破壞是RA發病后期出現的一個核心特征，多因成骨細胞的形成不及與破骨細胞的吸收太過所致［49-50］。有研究應用基因陣列法分析RA模型小鼠滑膜組織外泌體miRNA的表達差異，結果顯示miR-221-3p和miR-224-5p等基因上調，miR-486-5p和miR-133a-5p等基因下調，上調基因組鑒定的通路中有核因子κB配體受體激活因子（receptor activator of nuclear factor-κB ligand， RANKL）/骨鈣素（osteoprotegerin， OPG）等骨破壞及炎癥相關通路的富集，而下調基因組通過骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein， BMP）/Wnt信號通路間接調控了骨破壞；
此研究還顯示在炎癥環境下，FLS來源的外泌體miR-221-3p表達增多，通過負向調控Dickkopf 2 （）基因，降低RA中堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）和OPG表達［51］。此外，人臍帶MSC來源的外泌體miR-140-3p可沉默血清及糖皮質激素誘導蛋白激酶1的表達而減輕RA大鼠的骨破壞及關節損傷［52］。亦有研究證實，來源于滑膜成纖維細胞的miR-106b通過外泌體從滑膜成纖維細胞傳遞至軟骨細胞，抑制軟骨細胞的增殖和遷移，促進細胞凋亡，且可通過抑制丙酮酸脫氫酶激酶4而調控NF-κB配體系統RANKL以參與骨調節［53］。RNA測序顯示，在TNF-α誘導的MH7A細胞中，miR-155-5p、miR-146a-5p、miR-323a-5p及miR-1307-3p在細胞外泌體中顯著上調，而miR-1307-3p可靶向N-Myc下游調控基因2來抑制單核細胞向破骨細胞分化［54］。miR-486-5p亦是來源于滑膜成纖維細胞的外泌體，其靶向抗增殖蛋白家族成員Tob1而負調控BMP/Smad信號通路，進而增強了成骨細胞的細胞活力、ALP活性，以及osterix蛋白和（distal-less homeobox 2）基因的表達；
體內實驗也證實了經miR-486-5p處理的CIA小鼠的軟骨損傷和滑膜炎癥均得到了顯著減輕［55］。以上研究提示調節RA骨破壞的外泌體ncRNA主要為miRNA，其可通過調控相關基因蛋白以增強成骨細胞的活力而抑制RA的骨破壞。
綜上所述，外泌體ncRNA可通過調節T淋巴細胞增殖分化，限制細胞因子的合成與分泌，抑制FLS遷移、增殖而延緩RA病情進展，而少數外泌體ncRNA亦可促進RA的發生發展。如miR-103a通過抑制肝細胞核因子4A表達，激活JAK/STAT3通路而加重滑膜炎癥；
miR-223及miR-221可介導NLRP3及TLR4/MyD88通路，促進炎性因子的分泌［56］。因此，靶向與此相關外泌體ncRNA為RA的治療提供新途徑和方法。如一線抗風濕藥甲氨蝶呤可通過抑制RA患者血清HOTAIR的表達，緩解TNF-α誘導的滑膜炎癥［57］；
雷公藤內酯醇通過下調miR-221及miR-223而抑制炎性因子的分泌［58］。而沉默lncRNA NEAT1可抑制MAPK/ERK信號通路，減輕FLS侵襲與增殖活性［27］，與此相關的靶點將成為RA藥物研發的新方向。
目前，雖外泌體ncRNA對RA的作用研究有一定的進展，但仍存在局限性：（1）外泌體攜帶的大多數ncRNA抑制RA的進展，而關于加重RA病情發展的ncRNA研究較少；
（2）lncRNA與circRNA除了通過吸附miRNA發揮功能，亦可通過結合RBS和翻譯短肽發揮功能［14， 59-60］，但在RA研究中尚未見相關報道；
（3）中醫藥在RA的治療中發揮著重要的作用，但目前基于外泌體ncRNA生物學功能研究中醫藥防治RA機制的相關報道亦較少。因此，今后在以上方面需要更加深入的研究，為RA的診治提供更可靠的理論基礎。
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Progress in role of noncoding RNA in exosomes in rheumatoid arthritis
LIU Cui， DU Xiaozheng△， LIU Limei
（，，730000，）
Rheumatoid arthritis （RA） is a systemic chronic autoimmune disease with joint synovitis as the main pathological changes， and its pathogenesis is closely linked to immune dysfunction. Exosomes are cell-derived vesicles that are widely distributed in body fluids such as blood， saliva and synovial fluid. Exosomes play an important role in intercellular communication by transporting lipids， proteins and nucleic acids， and affecting the physiopathological processes of many diseases. Exosome-encapsulated functional noncoding RNA （ncRNA） is critical to regulate the proliferation and differentiation of RA synovial T-lymphocytes. It also inhibits synovial cell proliferation and invasion as well as alleviates cartilage destruction. This article reviews the latest research on ncRNA in exosomes in the pathogenesis and treatment of RA.
exosomes；
noncoding RNA；
rheumatoid arthritis
R593.22；
R363.2
A
10.3969/j.issn.1000-4718.2023.02.019
1000-4718（2023）02-0359-07
2022-08-12
2022-11-01
［基金項目］國家自然科學基金資助項目（No. 82060891）；
國家中醫藥管理局甘肅鄭氏針法學術流派傳承工作室項目（No. 2305135901）；
甘肅省自然科學基金資助項目（No. 21JR7RA568）；
甘肅省青年科技基金資助項目（No. 20JR10RA344）
Tel：
15117059960；
E-mail：
lz-duxiaozheng@163.com
（責任編輯：李淑媛，羅森）
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