夏天，SM224臨床前各項(xiàng)研究工作順利完成。時(shí)任中科院上海藥物所副所長(zhǎng)嵇汝運(yùn)將SM224命名為“蒿甲醚”（artemether）。

1978年，全國(guó)523辦公室把經(jīng)過(guò)審批的蒿甲醚首次臨床試驗(yàn)放在海南現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行，由廣州中醫(yī)學(xué)院523臨床研究小組承擔(dān)。試驗(yàn)非常成功。中科院上海藥物所陳仲良、殷夢(mèng)龍研究成功蒿甲醚的制備方法——用鉀硼氫替代鈉硼氫的一步反應(yīng)法。之后，523辦公室組織昆明制藥廠承擔(dān)蒿甲醚的規(guī)模制備任務(wù)。1980年初夏，中科院上海藥物所朱大元和殷夢(mèng)龍到昆明制藥廠擴(kuò)大中試，該廠王典五主持蒿甲醚及其油針劑的試產(chǎn)任務(wù)。

在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，蒿甲醚共治療829例惡性瘧病人，近期治愈率100%，追蹤治愈病人354例，一個(gè)月復(fù)發(fā)率僅為7%，遠(yuǎn)低于青蒿素治療的復(fù)發(fā)率。

1977年6月，桂林制藥廠劉旭等受中科院上海藥物所青蒿素衍生物研究報(bào)告的啟發(fā)，也開展了青蒿素類似物的研究，獲得青蒿素琥珀酸酯衍生物（代號(hào)804）。經(jīng)試驗(yàn)證明具有較好療效，最后做成鈉鹽粉針劑進(jìn)行臨床研究，獲得成功。青蒿琥酯水溶性較好，可制成片劑使用。

到1990年代，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院又研制出苯芴醇及蒿甲醚一苯芴醇復(fù)方藥物。這些復(fù)方藥物在非洲等國(guó)家和地區(qū)拯救了數(shù)百萬(wàn)人的生命，擴(kuò)大了青蒿素的國(guó)際影響。

青蒿素后續(xù)研究

青蒿素類化合物在免疫學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用拓展。中科院上海藥物所開發(fā)出擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的具新結(jié)構(gòu)的水溶性青蒿素衍生物-SM934.用以治療自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡，效果很好，其作用的靶向細(xì)胞是IL-17+T細(xì)胞，作用機(jī)制明確，是治療狼瘡的1.1類化學(xué)新藥，已進(jìn)入臨床研究。

青蒿素全合成的產(chǎn)業(yè)化研究。全球?qū)η噍锼仡惪汞懰幮枨罅亢艽蟆５噍镏星噍锼睾亢艿停蟻?lái)源又較稀缺，全球80%原料青蒿來(lái)自重慶酉陽(yáng)。1噸黃花蒿只能提取6-8公斤青蒿素，成本4000-6000元/公斤。生產(chǎn)過(guò)程又產(chǎn)生大量廢料，既浪費(fèi)原料，又嚴(yán)重污染環(huán)境。當(dāng)時(shí)不知道植物基因組，所以也不能通過(guò)生物合成途徑生產(chǎn)青蒿素。上海交大張萬(wàn)斌帶領(lǐng)手性合成與催化團(tuán)隊(duì)，從2005年開始，經(jīng)過(guò)7年探索，實(shí)現(xiàn)“青蒿素”高效人工合成，將其生產(chǎn)成本大幅降低，其研發(fā)的特定催化劑可將青蒿酸還原后得到的二氫青蒿素經(jīng)過(guò)一個(gè)無(wú)需光照的常規(guī)合成途徑，即可方便高效地得到過(guò)氧化二氫青蒿酸，再經(jīng)氧化重排，可高收率地得到青蒿素，該工藝適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

2013年美國(guó)的基斯林（J.Keasling）應(yīng)用合成生物技術(shù)成功地在轉(zhuǎn)基因酵母中生產(chǎn)出青蒿素合成前體——青蒿酸，使得利用酵母生產(chǎn)青蒿素取得突破性和革命性進(jìn)展。青蒿素的生物活性與過(guò)氧鍵密不可分，但催化青蒿酸形成青蒿素的環(huán)內(nèi)過(guò)氧鍵合酶卻一直沒(méi)有找到。2015年11月中科院微生物所張立新團(tuán)隊(duì)證明，催化這類反應(yīng)的環(huán)內(nèi)過(guò)氧鍵合酶元件可能來(lái)源于與黃花蒿共生的真菌。他們從幾株曲霉和青霉菌種中分離出具有抗感染等多種生物活性的含過(guò)氧橋鍵萜類吲哚生物堿真菌毒素，證明該化合物中的過(guò)氧橋鍵是由一個(gè)依賴α-酮戊二酸的單核非血紅素酶——FtmOxl催化合成。

現(xiàn)代藥物研究與天然產(chǎn)物

現(xiàn)代藥物研究與天然產(chǎn)物密不可分，天然產(chǎn)物是新藥研究的重要源泉。迄今從天然產(chǎn)物資源中得到了大量的活性有效成分，臨床曾使用的1萬(wàn)多種藥物，60%的藥物或其先導(dǎo)化合物來(lái)自天然產(chǎn)物。天然產(chǎn)物來(lái)源有植物、微生物、動(dòng)物。青霉素和阿維菌素是微生物的次生代謝產(chǎn)物。植物來(lái)源的藥物，著名的有阿司匹林，它是由水楊樹中提取的水楊甘水解后再乙酰化得到的；治療瘧疾的第一種藥物是從金雞納樹樹皮中提取的金雞納堿（奎寧）。青蒿素類藥物問(wèn)世前，它是治療瘧疾的主打藥物。

我國(guó)原創(chuàng)的源于天然產(chǎn)物的藥物有麻黃素（解痙攣）、延胡索酸（止痛）、葛根素（保護(hù)心血管）、天麻素（鎮(zhèn)定催眠）等。我國(guó)在國(guó)際上有較大影響的新藥研究成果，大部分以中藥和天然藥物為基礎(chǔ)研發(fā)成功。如青蒿素類抗瘧新藥研究、三氧化二砷治療白血病研究、抗早老性癡呆藥物石杉?jí)A甲研究、抗肝炎新藥聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇研究、治療缺血性腦卒中藥物丁苯肽研究等。所以，實(shí)現(xiàn)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)由仿制為主到創(chuàng)新為主的轉(zhuǎn)變，必須走一條符合我國(guó)實(shí)際的自主創(chuàng)新道路。我國(guó)植物種類居世界第三位，天然藥物和中醫(yī)藥資源都有很好的優(yōu)勢(shì)。從歷史來(lái)看，我國(guó)天然藥物研究具有堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)和豐富的積累。幾千年來(lái)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)應(yīng)用中藥治療疾病，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，為發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新藥提供了寶貴的線索和基礎(chǔ)。許多老一輩科學(xué)家在十分困難的條件下，開拓中藥的現(xiàn)代研究，比如延胡索堿、麻黃堿等中藥研究，取得了世界藥學(xué)、生理學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)展史上具里程碑意義的成就。

深思這次獲獎(jiǎng)給我們的啟示，正如屠呦呦的獲獎(jiǎng)感言：“青蒿素的發(fā)現(xiàn)是集體發(fā)掘中藥的成功范例，由此獲獎(jiǎng)是中國(guó)科學(xué)事業(yè)、中醫(yī)中藥走向世界的一個(gè)榮譽(yù)。青蒿素是中醫(yī)藥送給世界人民的一個(gè)禮物。”諾貝爾獎(jiǎng)的競(jìng)爭(zhēng)是國(guó)際科技最高水平的競(jìng)爭(zhēng)，獲獎(jiǎng)似乎有一定的偶然性。但偶然性里也包含著必然性。中醫(yī)藥學(xué)是中華文明的寶庫(kù)，已積累了豐富的探索經(jīng)驗(yàn)，包含著深邃的哲學(xué)智慧，經(jīng)受了上千年的實(shí)踐檢驗(yàn)。它為當(dāng)今生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)創(chuàng)新發(fā)展提供了深厚的基礎(chǔ)和取之不盡的源泉。

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